“其他类型”微血管病变相关的冠状动脉储备异常探讨

2018-01-23金晨曦周佩刘碧莹赵逢源朱吉妮综述姜萌审校

中国循环杂志 2018年9期

金晨曦、周佩、刘碧莹、赵逢源、朱吉妮综述，姜萌审校

目前认为冠状动脉微血管病变（CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或存在心肌缺血实验室证据的临床综合征。最近发布的《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》对CMVD的定义、流行病学、病理生理、诊断以及治疗都有较详细的阐述及建议[1]。对于CMVD的分类，该共识重点讨论了不合并（合并）阻塞性冠状动脉疾病的CMVD，但对“其他类型”的CMVD涉及较少。而在CMVD的诊断及预后评价中，心肌血流测定及冠状动脉血流储备（CFR）的测定有重要提示意义。以下着重就CMVD相关的CFR异常、“其他类型”的CMVD的诊断现状及治疗方法进行探讨，希望对CMVD领域的研究起到辅助提示作用。

1 冠状动脉网状结构解剖分级及生理作用

长期以来，临床上对于冠心病的认识仅局限于心外膜下冠状动脉出现的结构和功能异常，但事实上，冠状动脉网状结构除了冠状动脉造影所显示的大于500 μm的血流传输动脉，还存在着大量的冠状动脉微血管，其数量占整个冠状动脉树的95%[2]。通常，冠状动脉树可根据功能和结构的不同分为三级：心外膜下冠状动脉（500 μm～5 mm），前小动脉（100 μm ～500 μm）和小动脉（＜ 100 μm）[3]，后二者合称为冠状动脉微血管，因血管管径过小而无法通过影像学手段观察。

冠状动脉微血管网的主要功能包括稳定冠状小动脉的压力，以及根据心肌需氧量和冠状动脉灌注动脉血流的变化调节血管张力和血流量，如近端前小动脉的内皮依赖调节、远端前小动脉的肌源性调节、小动脉的代谢产物依赖调节等。当不存在冠状动脉大血管血流受限时，CFR就完全取决于微血管的血流。一旦出现微血管病变，CFR将成为诊断和衡量病变程度的重要指标。

2 冠状动脉血流储备的意义及测定方法

2.1 冠状动脉血流储备的定义与意义

冠状动脉微血管功能常通过检测冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估，称作CFR。CFR是指冠状动脉最大程度扩张时的血流量与静息状态下血流量的比值，反映了冠状动脉循环随着心肌需氧量变化进行调节的能力。在早期的动物研究和人体研究中，测定的CFR正常值为3.5～5.0。目前在临床疑诊CMVD的患者中，推荐将CFR＜2.0作为判断微血管功能障碍的临界值[2]。若测得CFR≥2.0，则进行冠状动脉内注射腺苷或乙酰胆碱激发试验，以此评估冠状动脉微血管的功能。

2.2 冠状动脉血流储备的测量方法

CFR的无创测量方法包括：（1）经胸超声冠状动脉血流显像：该技术主要测定左前降支舒张期流速，易受分辨率及透声影响，反映了部分冠状动脉分支血流；（2）正电子放射断层扫描：该技术可测定静息和充血状态下的每克心肌每分钟单位体积的血流量 [ml/（min·g）]，对微血管的功能进行定量评价，是目前测量CFR使用相对多的手段，但极为耗时，花费大，且有放射性损伤；（3）心脏磁共振成像（CMR）：该技术可量化测定心肌在静息及负荷状态下的血流量。CMR空间分辨率高，无辐射危害，可准确评价冠状动脉微血管功能，已逐渐成为临床上无创评价心肌病的金标准。

在有创检测方面，冠状动脉内多普勒血流导丝方法是目前测定CFR的金标准。这一技术应用多普勒血流速度记录仪及配套的多普勒导丝，测量记录得出舒张期充血状态下的瞬时速度压力曲线，计算充血状态和基础状态的舒张期动脉血流速度比值。该技术可准确测量出各条冠状动脉的CFR，结果准确可靠，但缺点为有创、耗时、医疗成本高，因此临床应用受限。

3 “其他类型”的冠状动脉微血管病变类别

当前，中国专家共识将CMVD分为三大类：不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD；合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD；其他类型的CMVD。所谓“其他类型”，实际上是多种可造成CMVD的非冠状动脉疾病的统称。在一些心肌病和瓣膜病患者中，虽然存在CMVD的临床表现和实验室证据，但这些疾病的病因各自不同，CMVD 与这些疾病的预后关系尚不明了，且缺乏有针对性的治疗方法，故称为“其他类型”的CMVD[2]。当不存在冠状动脉大血管血流受限时，患者的临床症状、CFR的下降及预后往往与微血管病变密切相关，因此CFR下降的小血管病变可被分为三类：无心外膜冠状动脉血管及心肌病变的微血管病变，原发性微血管心绞痛以及心肌病中的小血管病变。由于原发性微血管心绞痛在共识中已经有较为详细的阐述，以下着重就另两个方面进行讨论。

3.1 无心外膜冠状动脉血管及心肌病变的微血管病变

包括心血管疾病的传统危险因素、系统性炎症因素以及一些其他因素。测定CFR有助于发现此类病变，并辅助判断治疗的有效性。

3.1.1吸烟

有研究表明，尽管没有冠心病表现，吸烟人群的CFR较不吸烟人群下降了21%，提示吸烟人群存在冠状动脉微血管的功能异常；同时，短期服用维生素C可以有效逆转下降的CFR值，这可能是由于抗氧化剂的摄入改善了吸烟所导致的氧化应激[4]。

3.1.2高血压

没有心脏大血管阻塞的高血压患者也可出现CFR下降。一方面，高血压患者冠状动脉微血管重建，血管收缩能力减弱；另一方面，心肌结构改变影响了心脏的血流动力学，高血压患者在发生冠状动脉微循环障碍的同时，易出现左心室肥厚，进而影响左心室的收缩能力，导致CFR下降。但是CFR的降低与左心室肥厚程度的关系尚无统一结论[5]。

3.1.3高脂血症

高脂血症所造成的微血管内皮功能障碍是导致CFR下降的另一重要因素。对于有高脂血症家族遗传史的高风险人群，CFR的早期检测可以帮助发现亚临床阶段的动脉粥样硬化。而一段时间的低脂饮食结合适度运动，可以减低静息状态下血流量，提高冠状动脉舒张能力，逆转CFR的下降，从而延缓甚至逆转冠心病的进程[6]。研究指出，在高脂血症人群中，低密度脂蛋白胆固醇浓度与CFR呈负相关。因此，低密度脂蛋白诱导的CMVD在冠心病及其并发症的发病中起重要作用[7]。

3.1.4糖尿病

没有明显冠状动脉阻塞表现的糖尿病患者的CFR较正常人也有明显下降。近期研究发现，高血糖可导致内皮功能障碍、激素水平改变、平滑肌细胞代谢变化。这三大主要损伤机制致使冠状动脉微血管损伤，促进糖尿病心肌病的发展[8]。

3.1.5系统性炎症因素

在肥胖者中，脂肪细胞因子介导了慢性炎症反应，产生冠状动脉微血管损伤，使其CFR较正常人下降[9]。同时，在银屑病患者中，CMVD程度与银屑病的严重程度独立相关，经肿瘤坏死因子抑制剂治疗后，患者的CMVD有所改善[10]。这说明通过针对性治疗系统炎症，从而改善冠状动脉微血管功能是可行的。另有一项针对25例系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎患者的研究显示，患者CFR与疾病的病程及严重程度均呈负相关，这同样可能是长期的系统性炎症导致的[11]。

3.1.6其他因素

在一项针对肢端肥大症患者心血管病风险的研究中，患者胰岛素样生长因子1水平与CFR呈独立负相关。这从激素水平上解释了肢端肥大症患者经生长抑素治疗后冠状动脉微血管功能有所改善的现象[12]。另外有研究表明，结节病患者CFR显著降低，但其机制仍不清楚[13]。

3.2 冠状动脉血流储备异常相关的心肌病变

3.2.1扩张型心肌病（DCM）

近10年来，陆续有研究表明CMVD为DCM的发病机制之一。CFR下降普遍存在于DCM患者，对心力衰竭发生及死亡有独立预测作用[14]。Tsagalou等[15]的研究显示，DCM患者心肌毛细血管密度降低可能与其CFR的改变有密切联系（r=0.756，P＜0.01）。CFR≥2.5的患者心肌毛细血管密度与正常人接近（73.2±16 vs 85±11，P＞0.05），而 CFR＜2.5的患者则远小于正常人（33.2±14 vs 85±11，P＜0.01）。

为了证实这个猜想，有研究者对DCM患者使用了扩血管药物如卡维地洛等，使用此类药物后患者CFR明显上升（P＜0.05）[16]，这类药物除了扩张血管、降低血流阻力外，还能改善血管内皮功能和预防微血管重建。

3.2.2肥厚型心肌病（HCM）

目前已经公认HCM患者存在CMVD。HCM患者心室壁肥厚，心肌细胞排列紊乱、间质性纤维化导致微血管重建，从而造成心肌缺血[14]。HCM患者CFR有不同程度的下降，下降程度与心肌肥厚程度呈负相关。

研究显示，冠状动脉微循环障碍程度可作为HCM患者预后的独立因子，有严重微循环障碍的患者远期恶化及死亡的可能性更大[17]。还有研究表明肌节蛋白的基因改变与HCM冠状动脉微血管重建有直接关系，也可能对预防HCM的发生和改善其预后起到作用[14]。

3.2.3Takotsubo心肌病

Takotsubo心肌病是一种不伴有冠状动脉异常的非缺血性心肌病，主要特征为一过性可逆的左心室室壁运动异常。有研究证明，Takotsubo心肌病患者急性期CFR较正常人下降，急性期结束后可明显回升（2.9±0.3 vs 2.1±0.4，P＜0.01）[18]。近年来认为CMVD是Takotsubo心肌病重要的病理机制之一，在冠状动脉微血管内皮受损的基础上，应激时肾上腺素上升，使冠状微血管阻塞，导致左心室室壁运动异常[19]。

然而在Collste等[20]的研究中，Takotsubo心肌病患者的CFR与正常人无显著差异，仅在小剂量多巴胺刺激测试中有微弱下降（P=0.017），由此他们认为，CMVD导致Takotsubo心肌病的具体机制还有待进一步研究。

3.2.4Anderson-Fabry综合征

Anderson-Fabry综合征是一种罕见的X染色体显性遗传病，患者缺乏α-半乳糖苷酶A，导致心脏、肾脏、皮肤等全身各处受累。有研究发现，Anderson-Fabry综合征患者的CFR较常人大幅下降，全身的微血管内皮也有不同程度的损伤，其中包括心脏冠状动脉微血管内皮以及瓣膜组织损伤，产生继发心肌肥厚及纤维化。Kampmann等[21]也通过一项纳入177例患者的队列研究证明，Anderson-Fabry综合征患者（包括纯合子和杂合子）左心室肥厚的概率极高。

3.2.5其他

有研究发现，在其他少见心肌病如致心律失常性右心室心肌病中，患者的CFR比对照组下降约50%，微血管阻力也更高[22]； Jenni等[23]发现，左心室致密化不全患者的CFR较正常人明显下降，在致密化不全的节段和非致密化不全的节段都有下降，且两者差异无统计学意义。这证明了CFR下降不是由于部分心室肌致密化不全导致的，而与冠状动脉微循环功能障碍相关。

4 治疗

目前，对于“其他类型”CMVD的治疗方法主要包括针对病因及危险因素的治疗，传统抗心绞痛药物和抗动脉粥样硬化药物治疗，以及欧洲心脏病学会2013版指南中建议临床使用的阿司匹林、他汀类药物联合β受体阻滞剂、钙拮抗剂。此外，还有部分药物经研究被认为可改善CFR，在临床应用方面具有很大潜力。

在非原发性CMVD中，针对原发疾病的治疗可获得显著成效。如对使用酶制剂替代疗法的Anderson-Fabry综合征患者进行长期CFR监测可发现，该疗法虽对冠状动脉微循环功能没有明显改善，却抑制了心肌重构，防止左心室质量进一步增加[24]。

在控制危险因素方面，降压、调脂、控制血糖均对治疗CMVD有效[25]。药物控制血压可提升CFR，二甲双胍可增强血管内皮功能。戒烟、控制体重、维持运动等也可为CMVD患者觅求良好预后。

他汀类药物具有抗炎和抗动脉粥样硬化的双重作用，可改善血管内皮功能从而治疗CMVD，有研究证明，氟伐他汀与地尔硫草卓联合使用效果更佳。奈必洛尔作为β受体阻滞剂，可以降低心脏需氧量，延长舒张灌注时间，改善CFR，增强运动负荷能力[26]。血管紧张素转换酶抑制剂，如喹那普利，可改善冠状动脉微血管功能，基线CFR越低其效果越明显[27]。

除以上这些临床常用药物，还有一些药物和治疗方法由于研究结果矛盾或缺少研究，暂不能得出明确结论，如5型磷酸二酯酶抑制剂、西地那非，曾被认为可在短期内明显改善CFR，但最近有研究提出这些药物对于其他类型CMVD并无明显治疗作用。还有经皮神经电刺激，理论上可改善CFR，但缺乏数据支持。雷诺嗪、伊伐布雷定、氨茶碱、法舒地尔、L-精氨酸等药物在临床治疗方面具有很大潜力，均为值得研究的方向。