中医理论佐证糖皮质激素治疗风湿病的给药时间❋

肖勇洪，沈嘉艳，许 飞，彭江云

(1.云南中医学院,昆明 650000；2云南省中医医院,昆明 650021)

风湿性疾病(rheumatic diseases)的主要发病机制是自身免疫功能亢进性紊乱，故调节过度亢进的免疫系统是治疗风湿性疾病的重要手段。糖皮质激素(glucocorticoid，GC)因其具有强大的抗炎及免疫抑制作用，故临床广泛应用于风湿性疾病的治疗，成为风湿科临床医师的强有力“武器”。随着人们对GC认识的逐步深入，发现GC是一把“双刃剑”，GC在改善病理过程的同时还会打破原有的生理平衡，应用不当可能会导致一系列严重的并发症。为进一步深入了解GC，研究人员在发现GC后不久便开始对GC昼夜分泌节律的探究[1]，为时间治疗学奠定了基础。故拟从中医理论角度佐证GC的昼夜分泌节律及最佳给药时间规律。

1 GC简介及治疗风湿病服药时间

1.1 GC简介

GC由肾上腺皮质分泌，其分泌和生成受促肾上腺皮质激素调节。GC具有药理作用广泛、其作用随剂量不同而变化，在体内主要参与糖、蛋白质、脂肪等物质代谢过程，药理剂量还具有抗感染、抗休克、加速心脏传导系统传导、刺激骨髓造血功能和兴奋中枢神经系统等多种作用[2]。

1.2 GC治疗风湿病服药时间

1965年科研人员便开始探究GC的昼夜分泌节律。现代药理研究已证实，糖皮质激素分泌具有昼夜规律，每日上午8～10点(辰时、巳时)为分泌高峰，随后开始逐渐下降，夜半12点最低，主要受促肾上腺皮质激素昼夜分泌节律影响[2]。时辰药理学根据GC昼夜分泌规律，提倡GC应在上午8时左右服药以减轻其毒副作用[3]。国外多项研究发现，类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者体内多种血清炎性生物学标志物浓度存在昼夜节律，如Herold等[4]学者在1987年通过对RA 患者的临床监测证实，其外周血中C-反应蛋白(CRP)浓度存在昼夜节律，最高值在零点之前；Alten等[5]研究发现，RA患者晨僵、疼痛、血沉、CRP等病情活动指标与血浆中皮质醇水平的降低密切相关；且Harkness等学者[6]于1982年发现，RA患者皮质醇分泌高峰在上午8∶00～9∶00时，与健康人皮质醇的分泌高峰相近，患者晨僵、疼痛、关节指数与之相关。

闫秀清[7]等提议根据昼夜分泌节律合理选择服药时间，给疾病提供更适合的血药浓度，以有效控制疾病进展，减少靶器官损害及并发症发生。王文琴[8]等提倡小剂量GC睡前口服以治疗RA，研究结果取得较好疗效，且未发现明显不良反应及毒副作用。

2 GC给药时间与中医理论

2.1 以阴阳学说佐证

阴阳学说是对自然界互相关联的某些事物或现象对立双方属性的概括，其基本内容有对立制约、互根互用、交感互藏、互为消长等方面。《国语·越语》谓：“阳至而阴，阴至而阳”，即阴阳穷极变化之道，二者互为消长、相互依存。中医理论尤重顾护正气，认为正气充足与否是决定人体健康与否的关键因素。《素问·生气通天论》曰：“平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭。”《灵枢·顺气一日分为四时》云：“夫百病者，多以旦慧、昼安、夕加、夜甚。”以上经典论述表明，病情变化与阳气盛衰密切相关。中医理论认为，阳气温煦、推动、兴奋、升发具有温养机体组织、维护脏腑正常功能等作用，是人体生殖、生长、发育、衰老和死亡的决定因素[9]。GC对全身多系统均有推动、兴奋作用，如抗休克、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和兴奋中枢神经系统等，对人体产生的药理作用与中医对阳气的认识具有一定的相似性。

根据参太极变化之规律，配子午流注之时辰[10]。机体自身阳气变化规律与自然界阳气消长规律一致，辰时及巳时增速最快且阳气隆盛，此时GC分泌与之对应达到高峰，午时“阳至则阴”。依据《内经》“春夏养阳”之意，借自然界阳气之隆盛合药物温养之力，可使温药类药物的药效最大化，可达药半而功倍之效用，故GC给药时间可选在辰时和巳时，能增强其对全身多系统的推动、兴奋作用，且可服用较大剂量。

《灵枢·营卫生会》曰：“日西而阳衰，日入阳尽而阴受气矣。”日西对应酉时[11]，此时阳气明显衰少，GC与之对应而分泌减少，病情往往有加重。明·张景岳谓：“善补阳者，必于阴中求阳。”故GC的服药时间可选择在酉时，可有效防止病情加重。《素问·生气通天论》云：“是故暮而收拒，无扰筋骨，无见雾露。”避免干扰“气门乃闭”“暮而收拒”，故酉时GC当小剂量给药，若需给较大药量可采用小剂量频服。

2.2 以经络学说佐证

经络具有运行全身气血、联络脏腑器官、沟通形体上下内外等作用，为中医理论系统重要组成部分。

《内经》云：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。”脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃受损则他脏必定缺乏生气，故有“五脏六腑皆廪气于胃”“百病皆由脾胃衰而生也”之谓。足阳明胃经循行于辰时，足太阴脾经循行于巳时，辰时、巳时脾胃功能状态最佳，此时给药能良好地吸收药物使药效最大化，故GC服药时间可选在辰时和巳时。

《灵枢·百病始生》谓：“风雨寒热,不得虚,邪不能独伤人。”足少阴肾经循行于酉时，现代药理证实GC由肾上腺分泌，此时肾气当旺，但因患者体虚不足，GC分泌水平降低，易导致病情加重，故可选于酉时给药以弥补其不足。

3 总结

GC对机体多系统均有推动、兴奋作用，如抗休克、加速心脏传导系统传导、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和兴奋中枢神经系统等。现代药理研究发现，GC分泌具有昼夜节律。时间治疗学研究证实，风湿病患者GC分泌昼夜节律与健康人基本一致，且发现GC在8∶00～10∶00时或睡前给药能取得良好疗效并降低不良反应。

在上述论点提示下，中医理论能佐证GC治疗风湿性疾病的服药时间。据阴阳学说及经络学说理论推断，GC选择在辰时、巳时顿服及酉时小剂量给药，或可更有效地控制疾病进展及减少并发症。以中医理论佐证GC的临床给药时间，虽与现代药理研究基本一致，但具体给药时间存在一定差异，目前国内外尚无相关研究设立酉时给药组进行科研。中医理论指导GC的服药时间具有理论可行性，近年来许多研究也已初步证实，期待相关学者重视结合中医理论进一步论证，为中医理论佐证GC的给药时间提供现代科学证据，丰富中西医结合研究的思路和内容，为中西医结合及中医药现代化研究提供新的突破点。

参考文献：

[1] VAGNUCCI AI,HESSER ME, KOZAK GP,et al.Circadian cycle of urinary cortisol in healthy subjects and in Cushing’s syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,1965,25(10):1331-1339.

[2] 杨宝峰.药理学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：332-339.

[3] 薛愉,万伟国.糖皮质激素在风湿病治疗中的应用及其并发症的处理[J].上海医药,2012, 33(19):25-31.

[4] HEROLD M, GÜNTHER R. Circadian rhythm of C-reactive protein in patients with rheumatoid arthritis[J].Progress in Clinical & Biological Research,1987, 227B(5):1-506.

[5] ALTEN R, DÜRING G, CUTOLO M, et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with nighttime-release prednisone[J]. Journal of Rheumatology, 2010, 37(10):2025-2031.

[6] HARKNESS JA,RICHTER MB,PANAYI GS,et al. Circadian variation in disease activity in rheumatoid arthritis[J].British Medical Journal,1982, 284(6315):551-554.

[7] 闫秀清,王芳芳,王学彬.时间治疗学在类风湿关节炎中的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2016，20(1)：55-58.

[8] 王文琴,陈飒,许盼盼.小剂量糖皮质激素不同时间点给药治疗类风湿关节炎疗效观察[J].浙江中西医结合杂志,2014,24(10):890-892.

[9] 孙广仁.中医基础理论[M].2版.北京：中国中医药出版社，2007:33-44.

[10] 石学敏.针灸学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2002：333.

[11] 张文高,殷镜海,张勃东.常人平旦、日中、日西三时脑阻抗血流图变化初步观察[C].济南：全国时间生物医学学术座谈会论文汇编,2001:2.