基于寒热错杂病机中医药在胃癌各阶段防治中的研究❋

张成晶，朱许丽，张颖慧，李 杰

(中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053)

1 寒热错杂是胃癌发生、发展的重要病机

胃癌的病因主要包括脾胃气虚、情志不遂、饮食劳伤等，但从大量的临床报道和实验研究来看，其基础起于“内寒”。《灵枢·百病始生》指出：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积矣。”脾阳不振、寒邪凝滞是胃癌形成尤其是晚期的基本动因[1]。在《丹溪心法·反胃》中提出“反胃大约有四：血虚、气虚、有热、有痰”。这意味着胃癌的发生还经历了一个漫长的过程，在癌组织形成之前已经有了一系列的病理改变如瘀毒痰虚等，加之胃癌患者多以中老年患者居多，且发病缓慢、病程较久，所以胃癌多在“内寒”的基础上还有“癌毒积热”的临床表现。在《杂病源流犀烛》有论述：“反胃原于真火衰微，胃寒脾弱，不能纳谷，故早食晚吐，晚食早吐，日日如此，以饮食入胃，既抵胃之下脘，复返而出也。”《灵枢·五变》云：“肠胃之间，寒温不次，邪气稍至。蓄积留止，大聚乃起。由寒气在内所生也，气血虚弱，风邪搏于脏腑，寒多则气涩，气涩则生积聚也。”真火衰微，“胃寒”生于内，寒多则气滞，“癌毒”积热于外，正气亏损无力抗邪，邪积毒蕴则耗气伤阴，里寒外热、虚实夹杂，如此反复而成寒热错杂之证。尤其是在胃癌晚期，这种恶性循环会更加明显[2]。此外，放化疗是除手术外胃癌的主要治疗手段。放疗虽然目的在于治疗疾病，但其作用于人体时也变为“火热邪毒”，刺激机体发生热毒内盛，伤阴耗血，气血亏虚。而放化疗后的胃癌患者易出现骨髓抑制和消化道不良反应，胃气虚弱，土虚木乘，肝气横逆犯胃而出现恶心呕吐、呃逆反酸、口干口苦、乏力等寒热错杂之证。

基于上述分析得出胃癌的基本病理过程为脾阳不振导致寒凝胃脉、气机阻滞、气滞血瘀、痰湿凝聚、久则成瘤，基本证型多属寒热错杂证。因此在胃癌患者的治疗过程中，单用祛邪除热或者扶正温里往往不能针对病机，而且患病日久伤及脾胃阳气、虚不受补，也不适宜服用大量温补之品。因此要仔细分析症状，根据患者主诉用药寒温并用，方能取效。代表方剂有百合乌药散、乌梅丸、半夏泻心汤、左金丸、小柴胡汤等。

2 基于寒热错杂核心病机在胃癌治疗不同阶段中医药干预作用

2.1 胃癌术后胃瘫综合症防治

手术为早中期胃癌主要治疗方式，部分患者易发生术后并发症如胃瘫和胃痛等，且预后并不理想。胃瘫综合征为胃癌术后严重并发症之一，以胃流出道非机械性梗阻为主要表现，其发病率约为0.4%～5.0%[3]，尤其老年人多见[4]。胃瘫综合征发生后若得不到及时有效的诊治，易引起水电解质平衡紊乱、酸碱失衡、营养不良等并发症，甚至导致患者死亡，严重影响患者的术后恢复及生活质量。另外，胃脘痛一般是胃癌患者最常见也是最严重的症状。据调查，全球约有75%的晚期癌症患者有疼痛问题，其中有25% ～ 30%是非常剧烈的疼痛[5]。癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛，它严重影响癌症患者的睡眠、日常生活、娱乐、工作能力和社交活动等生活质量。在临床中胃癌术后患者具体表现为胃脘疼痛、食后胀增、厌食嗳气、恶心呕吐、吞酸等。基本病机为病久阴损气耗而致中气不足，脾胃升降失调，运化无力为本，气滞血瘀、痰浊湿阻、热毒壅塞为标，寒热错杂。

百合乌药散适用于早中期寒热错杂型胃癌，是治疗术后胃瘫、缓解癌性疼痛、提高放化疗后机体免疫力的首选基础方。方中百合可滋肺阴、润肺燥，兼以化痰止咳、宁心安神；乌药辛香走窜，上入脾肺下通膀胱与肾，是行气止痛之良品，一温一寒，寒热相济，对缓解癌痛和胃瘫有着很好的治疗效果。乌药中的缩合鞣质类成分可通过下调T细胞和巨噬细胞的功能来抑制炎症，起到镇痛、抗炎的作用。近期有研究发现，乌药的水、醇提取物具有较强的镇痛抗炎作用，以其正丁醇部位的活性为最强[6]。此外，胃癌患者放化疗后会出现机体免疫力下降，白细胞减少，可表现为乏力、纳呆、面色萎黄、情绪低落症状。放疗为“火热邪毒”，而化疗药多为寒凉之品，致胃阴亏损，虚热内生，寒热错杂。现代药理学研究表明，百合含有多种生物碱，能升高白细胞，对白细胞减少症有预防作用。百合还能在体内增强和改善单核细胞系统和吞噬细胞功能，提高机体的体液免疫能力，百合多糖具有多种生物活性，也能增强机体对肿瘤细胞的免疫力。

2.2 中晚期胃癌放化疗消化道反应防治

中晚期胃癌以放化疗为主，5-氟尿嘧啶(5-FU)联合运用甲酰四氢叶酸钙(CF)是最常用的化疗方案，但常引起胃肠道损害及功能障碍。目前临床上常用预防化疗后胃肠道反应的止呕药、5-羟色胺受体拮抗剂等难以取得理想的治疗效果。其症状主要表现为上热下寒，胃热肠寒。上热表现为口渴、咽痒、口苦、口中异味、口舌生疮、舌苔黄腻，舌质红，下寒表现为肠鸣腹胀、便溏尿频、小腹冷痛、纳呆等。《黄帝内经》言：“胃中热，肠中寒，则疾饥，小腹痛胀。”《巢源》谓：“阳并于上则上热，阴并于下则下冷。上焦有热，或喉口生疮，胸膈烦满；下焦有冷，则腹胀肠鸣，绞痛泄利。”《景岳全书·传忠录》说：“寒在上者，为吞酸，为膈噎，为饮食不化，为嗳腐胀哕”。“热在下者为腰足肿痛，为二便秘涩，或热痛遗精，或溲混便赤”。所以放化疗后胃癌患者基本病机为邪气犯胃，上焦胃脘热盛，导致清气不升、浊气不降，下焦内生湿浊，阻碍运化，寒热错杂。

从病机上看，这些症状属中医“痞证”范畴，应行辛开苦降之法，可用半夏泻心汤清上温下，清泻中焦。半夏泻心汤主要适用于中晚期胃癌放化疗后，缓解恶心呕吐、腹泻等不良反应。方中半夏、干姜相须为君，开泻湿浊，通畅气机，辅以黄芩、黄连清泻湿热，寒热互用以和其阴阳，苦辛并进以调其升降，使胃癌患者寒热得减，升降复常，符合寒热错杂型胃癌的病机。现代研究证明，半夏泻心汤有抗肿瘤作用，通过抑制肿瘤细胞的生长，改变细胞的形态。其抑制细胞生长可能与干预STAT3转录因子的表达、促进肿瘤细胞凋亡有关[7]。在临床实验中，何江进观察了60例胃肠肿瘤患者，发现半夏泻心汤联合胃复安治疗组患者化疗后恶心、呕吐控制的总有效率明显高于胃复安治疗组，说明半夏泻心汤预防胃肠肿瘤化疗致胃肠道反应疗效确切，安全可靠[8]。

2.3 晚期胃癌复发转移的防治

胃癌的复发与转移是胃癌死亡的重要原因，其转移发生的机制也是综合、复杂的，日久阳气虚弱，阴寒内生，同时又有新的病理产物如痰热瘀血凝滞、久病不愈，往往寒热相互转化，或由寒而热，或由热而寒，寒热并存。临床症状中既有反酸、呕吐等热症，也有乏力、畏寒、便溏、失眠等寒象，且日久不愈，影响生活质量，甚至“癌毒”复发或转移至其他脏器。

乌梅丸主要适用于预防晚期胃癌的复发和转移。乌梅丸出自张仲景《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》，乌梅酸涩为君药，涩肠止泻；蜀椒、细辛味辛性温为臣药，温肾暖脾化湿；黄连、黄柏味苦性寒，清热燥湿止泻；附子、桂枝、干姜为辛热之品助蜀椒、细辛温肾暖脾；人参、当归味甘性温，益气补血为佐药；炙甘草甘缓和中为使药。该方寒热并用、气血平调、邪正兼顾，具有清热祛寒、益气补血、安蛔止痛之功，为治疗寒热错杂、上热下寒厥阴病之主方。实验研究表明，乌梅丸具有抗肿瘤抗炎、调节免疫、促进胃肠功能恢复、调节肠道菌群、抑制细胞凋亡、修复黏膜屏障和抗氧化损伤等作用，广泛应用于寒热错杂、虚实夹杂型肿瘤及内科疑难杂症，尤其是在寒热错杂型胃癌的治疗中更为常用。在大鼠胃黏膜癌变模型中乌梅丸能抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长及增殖，从而干预胃癌和癌前病变[9]。

此外，乌梅丸对胃癌前病变和胃癌术后食管反流也有一定的治疗效果。胃癌前病变是一个病理学概念，通常包括肠上皮化生和异型增生，是正常胃黏膜向胃癌转化过程中的一个重要阶段。目前普遍认为，正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌，是胃癌发生的基本模式。慢性萎缩性胃炎多属于顽症痼疾，久病不愈，往往寒热相互转化，或由寒而热，或由热而寒，寒热并存。乌梅丸能通过有效地抑制胃癌及癌前病变中端粒酶的活性和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达这一机制，从而干预胃癌前病变。术后食管反流是胃癌切除术后一个十分普遍的现象，也是术后长期甚至终生存在的并发症，因手术破坏了食管下段括约肌功能和His角的综合调节作用等正常抗反流机制，且术中还损伤了迷走神经，机体对胃内食物排空明显延迟，导致术后胃食管反流发生率高达50%～70%。西医多采用抑酸药、促胃动力药，黏膜保护药等非特异性药物缓解症状，但常因腹泻、肝损等不良反应使患者无法长期坚持服药，而停药后症状反复。食管反流以口苦、嘈杂、反酸、嗳气为主，基本病机为脾胃功能受损，脾失健运，痰热内阻，影响肝胆疏泄功能。胆失疏泄，郁热犯胃，以致气机不调，寒热错杂，胆胃同病。此时选用乌梅丸为主方寒热同调，易达到理想的治疗效果。现代药理研究亦证实，乌梅的有效成分柠檬酸能促进胃酸分泌从而消食助运。另外，萎缩性胃炎的发生与幽门螺旋杆菌感染密切相关，乌梅丸中诸多药物如黄连、黄柏、乌梅等，均有不同程度的抗菌杀菌作用，对改善胃癌预后、防治复发转移也有帮助，萎缩性胃炎的表现与乌梅丸证多有相符。

3 中医药治疗寒热错杂型胃癌的现代机制

“寒热错杂”是指患者同时出现寒证和热证，而且二者共同决定着机体的整体状态，这一病机广泛存在于诸多病证的发展过程，最早出现于张仲景《伤寒论》对“心下痞”的病机分析，本质是在阳气虚寒的同时，有内生或外感热邪的存在。胃癌热证患者表现为癌性发热、癌痛、反酸、口干口苦、舌质红等；胃癌寒证患者具有畏寒、腹泻、便溏、失眠等。这些症状多与植物神经系统机能有直接或间接的联系。

1项研究[10]中发现，寒证者尿儿茶酚胺(CA)分泌量减少，17-羟皮质类固醇排出量减少，PGE2降低，PGF2α增高，PGE2/PGF2α比值下降，cAMP降低，cGMP增高，cAMP/cGMP比值明显下降。热证者CA排出量增多，PGE2和PGE2 /PGF2α比值增高，cAMP增高，证明了寒证患者交感-肾上腺髓质机能活动减弱，副交感神经功能活动偏亢。而热证患者交感-肾上腺髓质机能活动增强。去甲肾上腺素是交感和副交感神经的调节剂，而有研究发现[11-12]，去甲肾上腺素的受体-肾上腺素能高表达于乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中，对胃癌的转移和侵袭有促进作用[13]。所以寒热错杂型胃癌的作用机制可能为机体的寒热状态引起植物神经系统紊乱，交感-肾上腺髓质机能失调，儿茶酚胺类物质释放增多，通过高表达于胃癌组织的肾上腺素能受体，促进转录因子STAT3等细胞因子活化，调控MMP-7等下游基因，促进血管形成并引起凋亡因子的过度表达，从而介导胃癌细胞的侵袭与转移[14]。

现代研究证明，半夏泻心汤[15-16]、乌梅丸[17]、左金丸[18]等寒热并用类中药复方均能影响儿茶酚胺类物质的释放，对交感-副交感神经有抑制或促进作用。其中现代研究证明，半夏泻心汤的抗肿瘤作用可能与干预STAT3转录因子的表达，促进肿瘤细胞凋亡有关[19]。以上研究表明，中药对寒热错杂型胃癌的作用机制之一可能为通过调节交感-肾上腺髓质轴，减少肾上腺素能在胃癌组织中的表达，从而调节促血管生成因子的释放，影响肿瘤微环境中微血管生成，促进胃癌细胞凋亡，抑制胃癌的发展和侵袭。

4 讨论

胃癌是临床发病率很高的一种肿瘤，单纯运用现代治疗手段包括手术治疗和放疗化疗并不能很好地改善患者的症状。实践证明，在临床中配合中药能起到很好的治疗效果。总结近年来文献发现，中医通过多靶点、多通路如下调黏附分子，干预血管内皮生长因子，调节基质金属蛋白酶，调节机体免疫状态和癌基因与抑癌基因，影响端粒酶和信号通路等，在治疗寒热错杂型胃癌的复发和转移方面有着明显的优势。由于胃癌复杂的发生机制和病机，临床多以寒热错杂型为主，在治疗过程中应根据不同的分期及具体症状采取相应的治疗准则。

另外，在临床中也可根据主诉来决定所用方剂。尽管胃癌患者症状复杂多变，病因病理也变化多样，但是只要能抓住主要症结对症下药，化简为繁，也能起到良好的治疗效果。如胃痛或者纳呆、乏力选百合乌药散，口苦则用乌梅丸，反酸呃逆以黄连、茱萸为基础药对，腹泻便溏用半夏泻心汤。同时再根据寒热偏向调整方药。若患者寒偏重，伴有胃脘怕凉、遇寒则痛，可酌加乌药、半夏等；若热偏重、反酸烧心较重者，可加煅瓦楞、乌贼骨制酸止痛；乏力较重者加黄芪、女贞子补气健脾；纳少甚至厌食者加鸡内金、生麦芽；湿气较重者加白术、茯苓健脾燥湿等。最后，可适当加入临床证实有抗肿瘤作用的药物抑制癌毒，如白花蛇舌草、半枝莲、藤梨根等。

从现代研究来说胃癌的发生、侵袭、转移是多因素参与、多步骤的复杂病理过程，是环境因素、宿主基因、H．pylori感染等因素相互作用的结果，是体内相关细胞信号传导因子和细胞核因子的过度表达，从而激活相关信号传导通路，进而促进一些原癌基因和致癌基因表达的复杂过程[20]。近年，对中药现

代化研究取得了长足的发展，但复方尤其是经典方剂及临床中常用有效方剂的相关抗肿瘤机制的研究仍然不足。中医药是否通过调节交感-肾上腺髓质轴来治疗寒热错杂型胃癌及具体通路，还需进一步的相关分子机制实验研究和证实。

参考文献：

[1] 周春祥，陈亦人．寒凝毒结血瘀与晚期胃癌基本病理[J]．中医杂志，1994，40(12)：712-715．

[2] 陈玉超．晚期胃癌病机探析[J]．长春中医药大学学报，2011，27(6)：951-953．

[3] DONG K，YU XJ，LI B，et al．Advances in mechanisms of postsurgical gastroparesis syndrome and its diagnosis and treatment [J]．Chin J Dig Dis,2006，7(2)：76-82.

[4] 王俊峰，韩婷，武健．老年胃癌术后合并胃瘫危险因素分析[J]．中华实用诊断与治疗杂志，2014，28(12)：1196-1197．

[5] CHRISTO P J，MAZLOOMDOOST D．Cancer pain and analgesia.[J]．Annals of the New York Academy of Sciences，2008，1138(1)：278-298．

[6] 俞桂新，王峥涛，徐珞珊，等．乌药的化学成分及药理作用[J]．中国野生植物资源，2014，18(3)：5.

[7] 崔姗姗，高小玲，吴耀松，等．半夏泻心汤对胃腺癌SGC-7901细胞形态及STAT3通路相关蛋白的影响[J]．中药药理与临床，2015，24(3)：4-8．

[8] 何江进．半夏泻心汤防治胃肠肿瘤化疗引起的胃肠道反应临床观察[J]．中国中医急症，2010，19(4)：581-582．

[9] 李勇，叶知锋，黄伶，等．乌梅丸对人胃癌细胞增殖及基因survivin表达的影响[J]．江西中医药，2010，41(05)：58-61．

[10] 李梦伊，李宁，叶晖，等．谢竹藩教授中医寒热辨证研究及学术思想的继承与展望[J]．中国中西医结合杂志，2015，35(1)：5-8．

[11] QIN J，JIN F，LI N，et al．Adrenergic receptor β2 activation by stress promotes breast cancer progression through macrophages M2 polarization in tumor microenvironment[J]．2015，48(5)：295-300．

[12] BRAADLAND P R，RAMBERG H，GRYTLI H H，et al．β-Adrenergic Receptor Signaling in Prostate Cancer[J]．Frontiers in Oncology，2015，4:375．

[13] TATSUTA M，IISHI H，BABA M，et al．Alpha1-adrenoceptor stimulation enhances experimental gastric carcinogenesis induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in Wistar rats[J]．International Journal of Cancer，1998，77(3):467-469．

[14] SHI M，LIU D，DUAN H，et al．Catecholamine up-regulates MMP-7 expression by activating AP-1 and STAT3 in gastric cancer[J]．Molecular Cancer，2010，9(1)：269．

[15] 吴春福．旋覆代赭汤和半夏泻心汤促胃肠动力作用研究[J]．哈尔滨商业大学学报：自然科学版，2002，18(1):6-7．

[16] 张忠，司银楚，吴海霞，等．半夏泻心汤及其拆方对应激性胃溃疡大鼠胆碱能神经元的影响[J]．中国中医基础医学杂志，2005，11(4)：283-284．

[17] 刘淑刚．乌梅丸(汤)加减治疗术后胃瘫综合征[J]．中国中医基础医学杂志，2015(4):475-476．

[18] 赵平，许浚，张铁军，等．“病-证-方-药”结合探析左金丸配伍的科学内涵[J]．中国中药杂志，2011，36(23):3380-3385．

[19] 崔姗姗，高小玲，吴耀松，等．半夏泻心汤对胃腺癌SGC-7901细胞形态及STAT3通路相关蛋白的影响[J]．中药药理与临床，2015(3):4-8．

[20] SHI M，LIU D，DUAN H，et al．Bcl-2 associated anthanogen-1 (Bag-1) expression and prognostic value in pancreatic head and periampullary cancer[J]．European Journal of Cancer，2013，49(2):323-328．