衣原体致病机制研究进展①

陈 浩 综述 周 洲 审校

(南华大学病原微生物学研究所，衡阳 421001)

目前已发现的衣原体有20多种，其中与人类疾病有关的常见衣原体有沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis,Ct)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia,Cpn)和鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci,Cps)。Ct主要引起人类的沙眼、泌尿生殖道感染。Cpn是人类支气管炎和肺炎的重要病因，且与动脉硬化和冠心病的发病机制有关。Cps可引起鸟类感染，人通过直接或间接接触受感染的鸟或其粪便也会引起非典型肺炎。

近些年来，衣原体感染越来越普遍，已严重危害到人类健康。衣原体疫苗的研制尽管已经开展了几十年，但目前仍没有一种行之有效的衣原体疫苗能被应用。通过全面了解衣原体的致病机制，寻找有应用价值的分子靶点和接种策略，研发出相关疫苗，就能有效预防和控制衣原体感染。

1 衣原体的生物学特性

衣原体在宿主细胞内生长繁殖，可观察到两种主要形态：一种为小而致密的颗粒结构，称原体(Elementary body,EB)，有感染性，但不能进行繁殖；另一种为大而疏松的结构，称之为网状体(Reticulate body，RB)，可以进行二分裂繁殖，但不具有感染能力。

根据16s RNA基因的同源性，第2版《伯杰氏系统细菌学手册》将衣原体归为独立的衣原体门。衣原体门又分为一个纲和目，衣原体目包括8个科、11个属和21个种[1]。目前已发现的衣原体具有以下基本特征：①有原始的核质，遗传物质包括DNA和RNA；②缺乏代谢所需能量，需要严格真核细胞内寄生生活；③具有独特的发育周期，生命活动中主要表现为EB和RB形式上的交替；④EB细胞壁缺乏肽聚糖，革兰染色阴性；⑤以二分裂方式进行繁殖；⑥对多种抗生素敏感。

用电子显微镜观察，衣原体外层类似于革兰阴性菌的细胞壁，由外膜蛋白、多形态膜蛋白、脂质和脂多糖组成，中层为含磷脂和蛋白质的细胞膜，膜内主要由细胞器和遗传物质组成。

不同种衣原体的组织亲嗜性有差异，感染部位和所致疾病也有所不同，但其致病物质有一定的相似性。衣原体通过获取宿主细胞的营养物质和能量维持自身的生长繁殖，在此过程中能通过直接或间接作用造成机体病理损伤，同时衣原体还能有效免疫逃逸，以躲避宿主免疫系统的识别和清除。

2 衣原体黏附和穿入

EB吸附于易感细胞表面是衣原体感染机体首要而关键的一步，有多种衣原体表面结构参与该过程。MOMP是外膜蛋白中含量最高的蛋白，其与衣原体黏附于宿主细胞有关。MOMP由可变区(VD)和保守区(CD)组成，用胰蛋白酶水解VD或者热处理使VD构象改变，均可抑制Ct的感染，提示VD在衣原体吸附于宿主细胞过程中起作用，进一步研究确认主要是VDⅡ和VD Ⅳ区在衣原体黏附中发挥功能[2]。我们知道OmcB与宿主细胞的黏附是通过与细胞上的硫酸乙酰苷素样蛋白聚糖(GAG)结合来实现，但这只是衣原体黏附于宿主细胞表面的一种手段。其后又发现了Cpn多形态膜蛋白(Pmp)家族成员也具有黏附功能。并且，研究发现，阻断Pmp蛋白和OmcB蛋白的黏附途径，衣原体的感染率减少了70%，剩余30%的感染可能由其他衣原体成分参与完成，由此可见衣原体的黏附涉及至少两种以上的途径[3]。Fechtner等[4]发现Cpn的一种晚期表达蛋白Cpn0473不仅能促进EB黏附于宿主细胞，还能促进EB的内化作用，这种促进EB内化的作用可能与宿主细胞脂质双分子层中富含胆固醇的脂质阀结构域有关，但其具体分子机制仍有待揭示。细胞表面的蛋白质二硫键异构酶(PDI)在衣原体黏附和进入宿主细胞时发挥重要作用，它可以通过氧化还原外膜蛋白二硫键使HSP70具有黏附素的功能[5]，CPn0473的黏附功能可能也与此有关。此外，Ct质粒蛋白pgp3的C端结构域的同系物具有黏附功能，因此推测pgp3可能与衣原体黏附有关[6]。由于衣原体体外感染时需要添加辅助因素来保证其感染能力，最近，我们在研究中采用逆向思维，通过规律性去除辅助感染的连续传代，获得自主感染能力增强的传代株，在全基因组序列比较分析后，发现鼠衣原体(Chlamydia muridarum,Cm)的tc0237是其感染能力发生改变的原因，但进一步研究发现，tc0237并不能影响菌株的穿入和生长能力，而可以促进菌株对细胞的黏附，从而证实tc0237是与Cm黏附于宿主细胞有关的黏附相关基因[7]。

衣原体T3SS中转位蛋白通过与相应受体结合，诱导T3SS转运蛋白聚集在宿主细胞膜，并与复合体相互作用促进衣原体黏附到宿主细胞膜。Tarp蛋白属于T3SS的效应蛋白。Ct的Tarp单基因突变菌株感染宿主细胞时，由于缺乏肌动蛋白结合域或磷酸化结构域，菌株对细胞的感染率明显降低，这表明肌动蛋白结合域或者磷酸化结构域是Tarp蛋白发挥黏附作用的两个功能域[8]。Tarp除了与EB黏附到宿主细胞有关，还可介导EB入胞。进入宿主细胞质中的Tarp蛋白能被胞质中的激酶磷酸化，磷酸化的Tarp通过激活MAPK等信号通路，利于病原体黏附并诱导EB入胞。

3 调控信号通路和产生病理损伤

3.1介导衣原体诱生炎症反应相关的受体、信号通路 衣原体感染机体可引起或轻或重的炎性/免疫性病理反应，如果感染持续存在，最终可导致严重的并发症。在衣原体感染早期，可诱导非特异性免疫细胞浸润并释放多种前炎性因子，这些炎症因子通过多重效应参与炎症过程，进一步引起中性粒细胞、单核细胞等局部浸润，加重局部组织损伤。而在感染后的免疫清除中，Th1型细胞介导的免疫应答发挥重要作用，当Th1细胞免疫应答强度适合时，能清除衣原体的感染，发挥免疫保护作用；当机体产生的Th1细胞免疫应答不足或过强，都会导致机体的病理损伤。单次的感染并不直接引起组织器官的严重病理损伤，但慢性持续性的衣原体感染可刺激机体产生细胞免疫和体液免疫应答，并通过分子模拟机制引起机体自身免疫的炎症损伤。此外，被感染的宿主细胞可产生细胞因子、蛋白酶及黏附分子，造成持续的炎症反应。目前认为，衣原体感染引起的炎症反应是多种疾病发病的主要原因，但其具体机制仍有待进一步探索。

TLRs是一类在先天免疫中发挥关键作用并引起炎症反应的受体。不同的TLR识别的配体各不相同，TLR4识别LPS，TLR2识别细菌脂蛋白和糖脂，TLR2/TLR1异二聚体结合三酰化脂肽，而TLR2/TLR6异二聚体识别二酰化脂肽。我们在前期实验中发现CHSP10可以诱导THP-1分泌IL-1β、IL-6和TNF-α，且在炎症反应中TLR2和TLR4发挥重要作用[9]。TLR3是衣原体感染输卵管上皮细胞时关键的模式识别受体，并可诱导IFN-β的合成。有研究发现，在衣原体感染宿主细胞时，TLR3可识别衣原体的双链RNA，并诱导宿主细胞产生IFN-β等炎症因子，所以衣原体双链RNA可能在感染时起TLR3激动剂的作用[10，11]。此外，Ct重组脂蛋白D381、D541、D067和D775通过TLR1/2和TLR2/CD14信号通路，诱导宿主细胞释放大量IL-8[12]。

介导衣原体感染的炎症信号通路较多，NF-κB和MAPK是其中研究的热点。Lad等[13]发现，当衣原体感染细胞时，衣原体尾特异性蛋白(Tsp，Ct441)能够特异性降解p65/RelA亚基，从而使NF-κB信号通路受阻，干扰靶基因的转录和炎症应答。在NF-κB活化过程中的核转运需要泛素介导的蛋白水解作用，从而降解IκB-α。衣原体的ChlaDub1是一种去泛素的效应分子，它与IκB-α结合，使其不被泛素化并降解，从而使NF-κB不能活化[14]。此外，Cpn的Inc蛋白Cpn0236能阻断NF-κB活化因子1(Act1)表达，从而抑制IL-17的分泌，使得NF-κB活化受阻，抑制宿主炎症反应。衣原体感染宿主细胞，既可以沉默NF-κB信号通路，从而抑制其产生的炎症反应，也可以激活其相关信号通路，促进炎症反应的兽类产生。Leonard等[15]用兽类衣原体(Chlamydia pecorum，Cpe)进行体外实验时发现，其在感染宿主细胞2 h后诱导NF-κB核移位和活化，且其能通过抑制宿主蛋白的合成而增强这一效果，在24 h可观察到明显活化的NF-κB，且在此时的感染细胞上清中检测到IL-6，不管是NF-κB的活化，还是IL-6的分泌，都不受青霉素诱导的衣原体应激的影响，由此可见NF-κB确实参与了对Cpe的早期促炎症反应。cHSP60与衣原体炎症性疾病的发生发展密切相关。在体内和体外实验中发现，cHSP6O通过NF-κB途径激活MAPK激酶3来增强炎症反应[16]。MAPK信号通路同样是衣原体感染涉及的重要的信号通路。Ct的pORF5蛋白可通过p38/MAPK和ERK/MAPK信号通路诱导人THP-1细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-8，当用Toll样受体阻断剂处理THP-1后，TNF-α、IL-8和IL-1β的表达水平降低[17]。Cps蛋白CPSIT-p7通过JNK/MAPKs和ERK/MAPKs信号传导途径诱导THP-1产生IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α炎症因子[18]。此外，研究发现，经呼吸道感染Cps的小鼠，LIGHT基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，前者的体重和存活率显著下降，带菌量增加，感染时间延长。LIGHT基因敲除小鼠肺组织中IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-12的mRNA水平显著低于野生型小鼠，且LIGHT基因敲除小鼠的CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞百分比明显升高。可见LIGHT信号传导途径既是衣原体刺激宿主细胞产生炎症因子所必需，还影响炎性细胞的分化[19]。

3.2对机体的病理损伤 衣原体感染机体后能引起机体产生特异性和非特异性免疫应答，这对清除衣原体感染有一定作用，但同时也可能对机体产生免疫病理损伤。用七种不同的衣原体组分进行实验，MIP蛋白可与人单核/巨噬细胞上的TLR2/TLR1/TLR6受体及CD14相互结合，刺激细胞产生大量炎症因子，引起组织损伤和瘢痕形成[20]。因此推测MIP可能在衣原体引起机体组织病理中发挥关键作用。MOMP可引起机体产生比MIP更强烈的免疫反应，通过活化CD4+T细胞，释放细胞因子激活单核巨噬细胞，从而破坏和清除黏膜细胞产生病理损伤，并易引起继发性感染。此外，Ct HSP60在引起机体抗感染免疫的同时，其刺激机体产生的特异性抗HSP60抗体与同源性较高的人体自身HSP60蛋白发生交叉免疫反应，引起自身免疫性损伤，造成输卵管等组织病变[21,22]。除了HSP60外，HSP10也能引起机体严重病理损伤。急性Ct感染的女性体内，HSP10抗体滴度明显增高，且其与患者疾病的严重性相关。在异位妊娠和输卵管积水患者中，HSP10阳性率明显高于正常妊娠组[23]。

研究发现，Cm质粒缺失株无法诱发输卵管积水，并且衣原体生长也受到影响，可见质粒与衣原体的致病性和生长繁殖能力相关[24]。进一步研究发现pgp3和pgp5可诱发输卵管水肿，但pgp5的毒力较弱。体外实验发现pgp3既可以通过TLR2激活THP-1也可以通过TLR4激活巨噬细胞的MAPK途径诱导产生炎症因子，最终导致输卵管积水，可见pgp3在衣原体感染后的致病中发挥重要作用。

4 抑制和诱导宿主细胞凋亡

4.1抑制凋亡相关蛋白及途径 随着对衣原体研究的深入，人们发现衣原体有多种成分参与抵抗促凋亡刺激物诱导的宿主细胞凋亡，如衣原体死亡域相关蛋白(Chlamydia protein associated with death domain,CADD)和凋亡抑制蛋白(IAP)。CADD通过与受体TNFR1、 Fas(CD95)、DR4和DR5的死亡结构域结合，从而抑制细胞凋亡。而IAPs蛋白家族中的XIAP、cIAP-1和cIAP-2既可形成一个高分子量的异聚体复合物，抑制宿主细胞凋亡，也可使caspase泛素化，从而抑制细胞凋亡。不过，有研究发现cIAP的增加以及IAP-IAP异源复合物的形成都能抑制TNF诱导的细胞凋亡，但后来的动物实验却出现相反的结果，这就说明IAP可能不是Ct感染细胞抗凋亡所必需的[25]。此外，研究发现，Ct包涵体膜蛋白CpoS能抑制STING介导的细胞凋亡，当缺失CpoS时，宿主细胞会很快凋亡[26]。

衣原体既可以直接抑制caspase-3和Bcl-2家族的促凋亡蛋白Bax和Bak的活化，也可以通过调控MAPKs信号通路、活化Raf/MEK/ERK和磷脂酰肌醇(PI3K)/AKT信号途径、激活JAK/STAT3信号通路、转移促凋亡蛋白核锌指蛋白(ZNF23)等方式，阻止线粒体中细胞色素c的释放、凋亡前体蛋白Bax和Bak活化和降解BH3-only蛋白等机制，从而抑制宿主细胞凋亡[27-31]。此外，Cpn1027蛋白通过与胞质中的包含Caprin2、Axin、GSK3β和CK1的β-连环蛋白分解复合物相互作用，而在包涵体周围形成信号复合物，从而模拟Wnt信号传导途径，所以即使没有激活Wnt信号通路，胞质和胞核中的β-连环蛋白都将增加，进入胞核的β-连环蛋白与TCF/LEF转录因子结合发挥抗凋亡的作用[32]。Tse等[33]发现衣原体可以将蛋白激酶Cδ固定到包涵体膜上，使其无法与线粒体的作用位点结合，从而引起细胞凋亡，而蛋白激酶Cδ的酶活性仍然存在。衣原体还可以通过PDPK1-MYC途径诱导宿主细胞产生大量己糖激酶Ⅱ(HKⅡ)，并将HKⅡ转移到线粒体上，抑制宿主细胞凋亡的同时也有利于衣原体生长[34]。研究发现,Ct感染宿主细胞后激活HDM2-p53相互作用轴，最终促进p53的水解，或通过上调宿主细胞miRNA水平，降低p53水平，从而抑制宿主细胞凋亡[35,36]。

通常，TNF可以介导促细胞凋亡作用。但最近研究发现，衣原体感染宿主细胞时，会使TNF受体内化，导致TNF及其受体的结合被阻断，即使加入抗凋亡蛋白抑制剂和抗caspase-8活化抑制剂，TNF的促凋亡作用也在caspase-8活化上游被阻断，但通过TNF受体的非凋亡信号传导正常，仍可以激活NF-κB，发挥抗凋亡作用[37]。

4.2促进宿主细胞凋亡相关蛋白及途径 衣原体的某些蛋白成分可直接或间接促进细胞凋亡。在cHSP60和cHSP10刺激下，与细胞凋亡有关的磷酯酰丝氨酸显著增加，通过激活caspase途径，促进宫颈上皮细胞凋亡[38]。有研究发现，IncA可以与宿主的G3BP1蛋白相互作用而下调c-Myc蛋白的表达，从而诱导宿主细胞凋亡，但IncA-G3BP1的相互作用和c-Myc浓度之间的关系还需进一步研究[39]。陈玉玉等[40]研究证明，Cpn0810重组蛋白不仅能够刺激THP-1细胞产生和表达前炎症细胞因子，也可在作用24 h后使THP-1细胞凋亡。

5 免疫逃逸

5.1逃避吞噬细胞溶酶体对包涵体的破坏 EB被摄入细胞后形成包涵体，为阻止包涵体与细胞溶酶体融合，衣原体通过多种方式修饰包涵体，使其逃避细胞的内吞。同时，衣原体MOMP蛋白能阻止吞噬体与溶酶体的融合，抑制吞噬溶酶体的形成及其吞噬功能；并且MOMP的表位容易发生变异，这使得衣原体更难被宿主的免疫系统所识别和清除[41]。研究人员还发现，衣原体和军团菌等胞内寄生菌的IncA和IcmG/DotF蛋白，能竞争性抑制真核细胞SNARE蛋白介导的细胞融合，从而阻断细胞溶酶体和病原菌的融合，造成衣原体免疫逃逸[42]。

5.2抑制宿主细胞MHC分子表达 衣原体感染机体引起以细胞免疫为主的特异性免疫反应。T细胞需通过识别靶细胞表面的抗原肽MHCⅠ和Ⅱ类分子复合物才能识别抗原分子，有效清除感染细胞。有研究显示，衣原体能下调感染细胞表面的MHCⅠ和Ⅱ类分子表达，从而阻碍抗原的识别和呈递[43]。

5.3免疫逃逸其他机制 Hou等[44]研究发现，衣原体质粒蛋白Pgp3通过其中间域(Pgp3m)与人生殖道上皮细胞和浸润的中性粒细胞分泌的抗菌肽LL-37结合，抑制LL-37对衣原体的杀伤作用,说明衣原体可通过Pgp3来逃避机体产生的抗菌肽的破坏作用。不仅如此，衣原体能编码SET结构域蛋白修饰宿主组蛋白，改变宿主细胞基因表达，干扰免疫信号通路，使其无法识别和清除衣原体[45,46]。IFN-γ是一种重要的免疫调节因子，它在清除衣原体感染和抑制其生长方面都有重要作用。有研究表明，Cpn衣原体可以抑制活化的人T细胞增殖，且抑制作用的相关毒力因子在衣原体黏附或进入期间就开始发挥作用，IFN-γ产生减少，从而使得衣原体能避免免疫清除[47]。

6 总结

衣原体感染可引起多种疾病，现已成为全世界公认的公共健康问题。目前认为，持续感染引起的炎症反应和免疫病理损伤是其致病的主要原因，但其致病机制不明。衣原体蛋白在宿主代谢和免疫反应中的作用仍需进一步明确。随着研究的深入，以往某些实验结果被证实是错误的，如CPAF蛋白不能降解宿主细胞内蛋白。本研究的衣原体主要是对人类具致病作用的衣原体，而进行体内实验时却缺乏合适的动物模型。再加上衣原体致病机制复杂多样，感染部位和感染途径往往不一，常伴有其他病原菌的混合感染，这都限制了衣原体研究工作的实施。通过对衣原体致病机制的解析，希望为将来全面阐明衣原体的致病作用，并研制有效疫苗提供依据。

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