骨髓增生异常综合征预后评分

常春康，许峰

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种源于造血干细胞水平的克隆性疾病，以骨髓造血细胞异常增殖、发育分化障碍以及高风险向白血病转化为主要特征[1]。该病异质性明显，部分患者呈现骨髓衰竭但较长时间不发生白血病转化，而另一部分患者呈现骨髓增殖，短时间内向白血病转化。异质性的根本原因在于发病机制复杂，涉及多个层面，包括基因组学异常、表观遗传学异常、骨髓微环境异常和自身免疫异常等[2]。MDS之所以成为血液病中的疑难病，正是由于这种异质性和复杂性。如何基于上述发病机制，综合考量各种预后因素，建立预后积分系统来预测MDS患者的预后和临床转归非常重要。近二十年来，MDS相关的发病机制、治疗及预后研究获得了较大的突破，除了已被广泛应用的国际预后评分系统（The International Prognostic Scoring System，IPSS）及其修订版（IPSS−R）外[3−4]，多种临床标志和分子学改变也展现了良好的预后价值，基于这些新的预后因素的预后评分系统也逐渐应用于临床[5]。

1 IPSS及IPSS-R

Greenberg教授领衔的国际MDS风险分析工作组基于对816例初治MDS患者的临床特征与总生存情况的分析，在1997年首先发布了IPSS[3]。该系统包含3个风险变量：骨髓原始细胞比例、细胞遗传学异常和外周血细胞减少系数。通过对这些风险变量进行积分分层，患者可分成低危、中危−1、中危−2和高危。IPSS系统可有效预测初诊MDS患者的生存期和白血病转化时间，应用简单有效，便于推广，很快成为全世界应用最广泛的预后积分系统，也写入了美国国家癌症网络（NCCN）的MDS临床指南[6]。然而，IPSS存在一些不足之处，首先IPSS仅用于疾病诊断和治疗前评估（而MDS的疾病实质是一个动态进程）；其次没有考虑到血细胞减少的严重程度；最后由于病例数不足，可能也低估了一些细胞遗传学的预后价值。为了进一步完善IPSS，2012年Greenberg教授在7 012例美国和欧洲的MDS患者研究基础之上发布了IPSS−R[4]。IPSS−R降低了原始细胞比例的权重，但增加了原始细胞比例＞2%的分数。IPSS−R最显著的变化是加入了更多的染色体核型异常，并赋予更高的权重（例如复杂核型），风险分级也变为5个细胞遗传学危度组（较低危、低危、中危、高危和较高危）。此外，IPSS−R把简单的血细胞减少系数细化成贫血、血小板减少和中性粒细胞减少来分别评价。IPSS−R的最大优点在于其评估节点不仅仅限于初诊时，而是在整个病程中根据治疗需要评估，例如在来那度胺、去甲基化药物和骨髓移植治疗前后。但与IPSS一样，IPSS−R的预后预测价值仍需广泛的临床实践来验证。

2 基于世界卫生组织（WHO）分型的预后积分系统（WHO classification-based Prognostic Scoring System，WPSS）

WPSS是基于WHO有关MDS分型的预后积分系统[7−8]。 最近一版的 WPSS 基于 2008 WHO MDS分型（6个亚型）[9]。该系统预后模型包含3个风险变量：WHO分型、细胞遗传学异常和贫血。根据相应的风险变量积分，患者可分成较低危、低危、中危、高危和较高危。整体上看，WPSS与IPSS和IPSS−R相比，增加了对病态造血累及系数的考虑，其他因素与IPSS和IPSS−R无差别。WPSS临床应用简单有效，NCCN指南也收录了WPSS用以指导MDS治疗。WPSS的另一个重要特点是以时间点而不是临床诊断为基础，在疾病中的任何阶段，都可以利用其对患者的预后进行评估，这与IPSS−R类似。WPSS是参照WHO分类发展而来的，不同临床中心的形态学诊断差异限制了其应用，如在一个中心可能诊断为MDS伴多系发育异常（MDS−RCMD），但在另一个中心可能诊断为难治性贫血伴有原始细胞过多−Ⅰ型（RAEB−1），这就人为地导致了预后积分差异。此外，早期的WPSS版本[7]将输血依赖作为预后因素，更是增加了人为的干扰因素，好在最新一版[8]已经调整为贫血作为预后因素。总体上看，WPSS中WHO分类权重较高，可能会受到主观形态学的干扰，对血液病理专家要求更高。

3 MD Anderson双系统：低危MDS预后积分系统（LR-PSS）和MD Anderson综合积分系统（MDACSS）

2008年，MD Anderson癌症中心的Garcia−Manero教授[10]分析了856例生存期较短、IPSS评分为低危和中危−1的MDS患者，多因素分析鉴定了5个风险变量，包括IPSS分类不利的核型异常、年龄＞60岁、贫血、血小板减少和原始细胞比例大于4%，在此基础上构建了LR−PSS系统。该系统相对重视年龄和血小板减少（＜50×109/L者积2分），同时把IPSS低危或中危−1患者分为3个亚组；31%的患者分入第3类，其中位生存时间仅有14个月，与IPSS中危−2的患者中位生存时间相仿；因此，LR−PSS第3类患者明显风险更高，预后较差。LR−PSS有助于在IPSS预后评估基础上对低中危患者进行二次评分。然而，IPSS−R也考虑到了血细胞减少分级和年龄的因素，所以IPSS−R整合了IPSS和LR−PSS的共同优点。

针对IPSS将治疗相关MDS、慢性粒−单核细胞白血病（CMML）和接受过治疗的MDS排除在外的缺点，MD Anderson中心的Kantarjian教授等[11]构建了另一个MDS预后模型——MDA−CSS。MDA−CSS是建立在对1 915例上述3类MDS患者临床特征研究的基础上，包括了IPSS中的3种风险因素（核型异常、骨髓原始细胞比例和血细胞减少）。与IPSS不同的是，MDA−CSS把贫血和血小板减少分开评价，增加了血小板减少严重程度的权重，这些特点与IPSS−R类似。另外，MDA−CSS还纳入了更多的预后因素，如患者年龄、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分和既往红细胞输注情况。MDA−CSS也是由IPSS改进而来，同时吸纳了WPSS的优点，但也不像WPSS过于依赖WHO标准的形态学评估。MDA−CSS可以重新对IPSS预后分层的患者再分亚层。从预后系统时间发布节点上看，从IPSS到WPSS再到MDA−CSS最后到IPSS−R，显示了MDS预后系统的不断优化互补，丰富了MDS预后评估手段。

4 整合基因突变的预后积分系统

近十年来，MDS的基础和临床研究由于高通量二代测序技术的广泛应用而突飞猛进，多个基因突变与MDS疾病发生和预后密切相关[12−17]。2011年，Bejar等[12]通过多因素分析发现TP53、EZH2、ETV6、RUNX1和ASXL1突变是独立于IPSS的不良预后危险因素。整合模型显示这些基因突变可以将IPSS分层为中危−1和中危−2的患者进行再分层，提示了基因突变有可能作为独立的预后因素辅助IPSS对MDS患者进行预后评估。Bejar等[13]同时也研究了较低危MDS患者中基因突变与LR−PSS的关系，结果显示EZH2、RUNX1、TP53和ASXL1突变是独立于LR−PSS的不良预后因素。上述两项研究作为MDS基因突变与预后关系的先驱研究，揭示了基因突变在MDS患者尤其是较低危患者预后评估中的价值。Itzykson等[14]在2013年对312例CMML患者进行了二代测序，发现ASXL1、SRSF2、CBL和IDH2突变提示患者预后不良，多因素分析确定ASXL1突变、年龄＜65岁、白细胞计数＞15×109/L，血小板计数＜100×109/L和血红蛋白＜100 g/L可作为预后的独立危险因素[14]。基于这5个因素的预后模型将CMML患者分为3组不同预后亚型，而且得到了较好的巩固和验证。Haferlach等[15]在2014年对944例MDS进行二代测序，将14个与预后相关的基因突变整合进入IPSS−R，初始模型和巩固模型分析皆提示基因突变联合IPSS−R预后分层优于单独IPSS−R[15]。

国内首次大样本MDS测序分析及预后模型研究始于2013年，笔者单位联合上海瑞金医院及上海血液学研究所共同完成了196例MDS患者二代靶向测序，显示 STAG2、IDH1/IDH2、EZH2、RUNX1和TP53突变可作为独立的预后不良因素，将这5个预后因素整合入IPSS−R后，发现基因突变联合IPSS−R预后分层优于单独IPSS−R[16]，这与Haferlach等[15]结果类似。2017年本中心进一步扩大样本量（320例），将 8个基因突变预后因素（TP53、STAG2、DNMT3A、EZH2、RUNX1、ROBO1/2、SRSF2和 WT1）整合入IPSS和IPSS−R，结果显示整合后的预后系统预后分层效能明显优于单独的IPSS或IPSS−R[17]。

综上所述，基因突变联合IPSS等预后积分系统在MDS预后评估中的重要性日益凸显，尤其是对评估中低危患者预后更具价值。然而，基因突变在MDS预后评估中也存在一些不可忽视的缺点。首先，多个基因突变与IPSS中的3个预后因素存在一定相关性，例如复杂核型常与TP53突变共存[18]，三体8常与U2AF1突变共存[19]，NRAS突变与原始细胞比例增加和血小板严重减少有关[12]等。这意味着很多基因突变可能并不是独立预后因素，即使统计学分析显示一些基因突变可作为独立预后因素，仍需要大样本巩固验证。因此，IPSS中的3个预后因素仍是目前广泛接受的独立预后因素，其他独立预后因素均需要在大样本中与这3个因素对比分析以验证其独立效能。

5 其他预后积分系统

低增生MDS在发病机制上与增生活跃MDS有一定差异，可能与自身免疫或骨髓微环境介导的骨髓衰竭有关，其预后可能具有独特特征。Tong等[20]研究了253例低增生MDS，多因素分析显示ECOG评分2～4分、血红蛋白＜100 g/L、差的核型异常（单体7/7q−或复杂核型）、原始细胞比例≥5%和血清乳酸脱氢酶＞600 IU/L可作为预后的独立危险因素。整合后的预后模型将患者分成低危（0～1个危险因素；中位生存期30个月）、中危（2个危险因素，中位生存期19.4个月）、高危（3～5个危险因素，中位生存期7.3个月）。该模型独立于IPSS，可在IPSS预后分层基础上对低增生MDS重新分层，有助于临床医师对低增生MDS风险权衡，采取个体化治疗。

MDS FAB分型中的CMML在WHO分型中被单独分类，因而IPSS及WPSS预后系统将其排除在外，上述两个系统并不适用于CMML患者的预后评估。Such等[21]在2013年建立了一个CMML预后积分系统，该系统根据CMML FAB分类，WHO分类、细胞遗传学分类和输血依赖4个预后变量进行积分，该预后积分系统的预后效能在临床中得到了进一步证实，可以有效地区分不同的CMML预后组。

治疗相关MDS是一种独特的继发性MDS，患者通常具有恶性肿瘤化疗或放疗史，临床上常以出现复杂核型异常和不良预后为主要特征。Cardama等[22]评估了281例诊断前接受过化疗和（或）放疗的继发性MDS的预后[]。多因素COX模型分析显示，年龄≥65岁、ECOG评分2～4分、差的核型异常[单体7和（或）复杂核型]、WHO分型RARS或RAEB−1/2、输血依赖、血小板计数＜50×109/L和血红蛋白＜110 g/L可作为预后的独立危险因素。基于这些危险因素的预后模型将患者分成3组：预后较好（0～2个危险因素，中位生存期34个月），预后中等（3～4个危险因素，中位生存期12个月），预后较差（5～7个危险因素，中位生存期5个月）。该模型有助于识别治疗相关MDS的差异性预后和采用针对性的治疗方案。

流式细胞术在MDS辅助诊断中发挥了重要作用。近年来，Alhan等[23]设计了一个流式三参数预后积分系统来评估MDS患者预后。髓系干/祖细胞表面CD117表达增加、侧向角散射（SSC）颗粒度减少和单核细胞CD13表达增加3个危险因素整合进入流式模型，结果显示该积分系统将MDS分为3个差异性的风险亚组，而且在IPSS−R低风险亚组中可进行风险再分层。

总之，随着MDS发病机制研究的不断突破，其预后评估手段愈加多样化、个体化，其中IPSS−R正逐步发展成MDS预后评估的标准化工具。一些极具预后价值的基因突变标志物例如TP53等正逐步为临床所重视，但我们仍需要多中心大样本的联合分析来研究基因突变与IPSS预后因素的关联，明确其独立预后价值，使其成为IPSS−R的有效补充。