NSD1缺陷可能相关婴儿胆汁淤积症1例病例报告

侯红丽 黎佳琪 王建设 龚敬宇

核受体结合SET域蛋白1(NSD1)属于组蛋白甲基化转移酶家族,包含多种功能区域，是一种转录调控因子，在胚胎早期发育中起调节作用。NSD1基因包含23个外显子，位于5q35, 编码2 696个氨基酸，表达在人体胚胎,成人的脑、肾、骨骼、肌肉、脾、肺和胸腺等组织，作为促进生长基因的辅阻遏物发挥作用[1]。NSD1功能的丧失可导致 Sotos综合征、Beckwith-Wiedemann 综合征(BWS)等，同时其在多发性骨髓瘤等肿瘤的发生中也起重要作用，NSD1基因的单倍剂量不足和突变是主要遗传学基础[2]。NSD1功能缺陷可表现为过度生长、骨龄提前、内脏肥大、智能发育迟缓、面部畸形、胚胎源性的腹部肿瘤和肾脏畸形等。国外有报道NSD1突变病例中可见新生儿病理性黄疸[3]，但多以间接胆红素升高为主。本文报告1例NSD1缺陷可能相关的胆汁淤积症病例。

1 病例资料

患儿男，5个月26 d，因“发现皮肤黄染4月余”入院。患儿自生后50 d出现皮肤巩膜黄染，伴有尿色黄，大便色淡，时有陶土色大便。外院先后给予谷胱甘肽、门冬鸟氨酸颗粒、双环醇片、茵栀黄、熊去氧胆酸、苯巴比妥等保肝利胆，补充脂溶性维生素，并予阿糖腺苷、更昔洛韦抗巨细胞病毒治疗；换用无乳糖强化中链脂肪酸的配方粉喂养；4月龄行腹腔镜探查+胆道造影术+胆囊外引流术，发现肝外胆道通畅，皮肤黄染改善，2周后再次出现皮肤黄染加重，转至复旦大学附属金山医院(我院)就诊。

患儿G3P2，足月顺产，出生体重4 100 g，否认窒息抢救史。生后混合喂养，生后数天出现脐膨出和喉喘鸣至今。父母否认近亲婚配、家族肝胆疾病史，母孕期无特殊。

入院体检：体重7 kg，神志清，颜面、躯干和四肢皮肤中重度黄染，巩膜中度黄染，手心、足心无黄染。长头，宽嘴，舌体肥厚，大耳，尚不会抬头。颈软，呼吸平稳，两肺呼吸音粗，可闻及喉鸣音。心脏听诊未闻及杂音。腹壁静脉无显露，可见脐部突出；腹壁软，肝肋下3.5 cm，质韧，边缘锐；脾肋下2.0 cm，质软，移动性浊音阴性。四肢肌张力可，无活动受限，无肝掌，指(趾)细长。

辅助检查：嗜肝病毒(HAV、HBV、HCV、HEV)、HIV血清学指标均为阴性，梅毒螺旋体特异抗体阴性，生后2个月9 d查TORCH除CMV-IgM为阳性外余均阴性，我院血清巨细胞病毒DNA检查正常，凝血功能正常，尿培养无细菌生长；肝功能检查提示总胆红素升高明显，以直接胆红素升高为主，同时伴转氨酶和甲胎蛋白升高(表1)。

表1 不同胎龄肝功能检查结果

注 ALT、AST和ALP：U·L-1，TB 、DB和TBA：μmol·L-1

外院4月龄曾行肝活检，重度肝细胞及毛细胆管内淤胆，肝细胞玫瑰花结样排列且多核巨细胞易见，弥漫性肝细胞水样变性，散在点状坏死，肝窦内可见混合性炎细胞浸润，可见窦周纤维化，汇管区明显扩大，纤维组织增生，纤维间隔形成，部分小叶间胆管结构欠清，可见胆管上皮萎缩、水肿，中等量混合性炎细胞浸润，轻度界面肝炎。

外院曾行4 000种已知单基因遗传病基因测序分析，发现NSD1基因移码突变c.6622_6623insG，C2208Wfs*13(NM 022455)，该突变导致mRNA上的第2 208位密码子由半胱氨酸变为色氨酸，且之后的密码子均发生改变，最终在第2 221位引进终止密码，形成截短蛋白。检测中发现的其他临床意义未明的基因变异，见表2，均为错义突变。除JAG1的突变外，其余均不符合遗传模式。JAG1基因的变异根据其千人基因组数据库频率和变异对蛋白功能的影响预测为无害变异。

入我院后予熊去氧胆酸利胆，鲁米那诱导肝酶，双歧杆菌三联活菌胶囊调节肠道菌群，补充脂溶性维生素A、D、E、K；入院后第4天发热、咳嗽，X线胸片提示支气管肺炎，先后口服头孢克肟和静滴头孢哌酮后体温正常，咳嗽消失；入院治疗23 d后复查肝功能，总胆红素和ALT等各项指标较前下降，大便黄色。出院后继续口服熊去氧胆酸和脂溶走性维生素，4个月后黄疸消退，ALT稍高于正常。目前1岁2月，体重14 kg，能扶站，尚不会独站和行。

表2 其他临床意义未明的基因突变

2 讨论

NSD对组蛋白的修饰，通过调节染色质结构的疏密程度从而影响基因转录等与DNA有关的生物学功能。目前已知NSD1异常类型有点突变和微缺失。其SET结构域具有催化活性, 以核小体为底物催化H3K36(赖氨酸位点)二甲基化(H3K36me2)。研究发现, 绝大部分的H3K36me2分布在转录活化基因的基因体区, 可在基因的转录过程中起调节作用；少量H3K36me2分布在基因的启动子区, 具有抑制基因转录的作用。

NSD1缺陷可引起BWS与Sotos综合征，二者均为过度生长综合征，同时可出现精神运动发育迟缓，均可由NSD1突变或微缺失引起，为常染色体显性遗传。国外研究[4～12]显示，≥5%不明原因的BWS和>70%的Sotos综合征由NSD1突变引起。二者具体发病原因或受累生化途径尚不明确，其遗传学细节尚未明了，二者鉴别诊断主要根据临床症状，均应与表现有精神发育迟滞伴体格发育过度生长的其他疾病鉴别，如Weaver 综合征、Marshall-smith脆性X综合征等。除关注典型临床症状之外，还需依赖分子生物学方法，通过染色体和基因检测进行确诊。治疗以对症支持和康复治疗为主。

本文患儿有长头、宽嘴、大耳、巨舌和脐膨出等，基因检测发现NSD1明确的致病性杂合突变，不同于以往报道的是，患儿有严重胆汁淤积。外院以及本院多次嗜肝病毒血清标志物检查均为阴性，仅巨细胞病毒IgM阳性，巨细胞病毒DNA正常，抗病毒感染治疗后胆汁淤积仍反复加重，肝脏病理未发现巨细胞病毒包涵体等巨细胞病毒肝炎的特征性表现。因此不考虑由各种嗜肝及非嗜肝病毒感染所致的肝炎。行4 000种单基因遗传病基因分析时发现，与胆汁淤积相关的基因突变有VIPAS39 c.1450C>T和JAG1 c.526G >A杂合突变。VIPAS39为关节弯曲、肾衰竭和胆汁淤积2型的致病基因，为常染色体隐性遗传，单个杂合突变不致病；JAG1 为Alagille综合征致病基因，为常染色体显性遗传，临床上通常表现为高GGT胆汁淤积症，诊断需同时具有以下≥3项：肝内小叶间胆管缺失、心脏杂音、典型的面部特征、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环。本文患儿虽有胆汁淤积，但是无Alagille特殊面容，无蝴蝶椎骨，无心脏杂音，肝脏穿刺未发现小叶间胆管数减少，且肝功能结果提示为低GGT胆汁淤积，同时所发现的突变位点经MutationTaster软件预测为无害，因此考虑为少见的多态性位点，而非致病性突变，故本病例不考虑为Alagille综合征。此外回顾患儿的发病经过，可除外药物毒物所致，该患儿胆汁淤积既不是巨细胞病毒感染所致，也不是其他已知的遗传代谢性疾病所致，可能是与NSD1缺陷相关的。

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