瘦素受体基因rs1137101位点多态性与2型糖尿病的Meta分析

周婧婧

【摘要】 目的：采用Meta分析的方法綜合系统地评价瘦素受体基因rs1137101位点多态性与2型糖尿病的相关关系。方法：通过检索CNKI、CBM、PubMed、万方等数据库收集相关文献，采用Stata 11.0软件进行Meta分析。结果：最终纳入10篇病例对照文献，6 324例研究对象，其中2型糖尿病患者3 633例（病例组），对照组2 691例。Meta分析结果显示，病例组和对照组基因频率分布比较差异有统计学意义（P<0.05），携带A等位基因者可能增加T2DM的患病风险[A vs G：OR值（95%CI）=1.599（1.337，1.913）]，病例组和对照组基因型分布比较差异无统计学意义[AA vs GG：OR值（95%CI）=1.069（0.787，1.453）：（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.040（0.905，1.194）：AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=0.995（0.798，1.239）]。按种族进行亚组分析，在等位基因模式下，黄种人群携带A等位基因者是携带G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白种人群携带A等位基因者是携带G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，病例组和对照组基因型分布差异均无统计学意义[黄种人AA vs GG：OR值（95%CI）=1.020（0.620，1.679）：AA vs （AG+GG）：OR值（95%CI）=1.032（0.892，1.194）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.019（0.875，1.187）；白种人：AA vs GG：OR值（95%CI）=1.101（0.746，1.623）：AA vs （AG+GG）：OR值（95%CI）=0.990（0.775，1.265）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.144（0.818，1.600）]。结论：LEPRrs1137101位点多态性与2型糖尿病存在关联，等位基因A可能会增加2型糖尿病的患病风险。

【关键词】 瘦素受体基因； 2型糖尿病； 基因多态性； Meta分析

【Abstract】 Objective：To evaluate whether LEPR gene rs1137101 polymorphism was correlated with T2DM.Method：Literatures were retrieved from CNKI，CBM，PubMed and WanFang databases，etc.Meta-analysis was performed using Stata 11.0 software.Results A total of 6 324 subjects from 10 literatures were identified，including 3 633 cases of T2DM and 2 691 cases as control.Meta-analysis showed that there was a significant correlation between LEPRrs1137101and T2DM for allele contrast genetic model[A vs G：OR（95%CI）=1.599（1.337，1.913）]，there was no significant correlation between rs1137101and T2DM under recessive genetic model，dominant genetic model as well as additive genetic model[AA vs GG：OR（95%CI）=1.069（0.787，1.453）：（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.040（0.905，1.194）：AA vs （GG+AG）：OR（95%CI）=0.995（0.798，1.239）]。Subgroup analysis by race showed that LEPRrs1137101 and T2DM for allele contrast genetic model[Asians：OR（95%CI）=1.808（1.571，2.081），Caucasians：OR（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]and there was no significant correlation between rs1137101 and T2DM under recessive genetic model， dominant genetic model as well as additive genetic model[Asians：AA vs GG：OR（95%CI）=1.020（0.620，1.679）：AA vs （AG+GG）：OR（95%CI）=1.032（0.892，1.194）；（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.019（0.875，1.187）；Caucasians：AA vs GG：OR（95%CI）=1.101（0.746，1.623）：AA vs （AG+GG）：OR（95%CI）=0.990（0.775，1.265）；（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.144（0.818，1.600）].Conclusion：LEPR gene rs1137101 is correlated significantly with T2DM，the allele A carriers are at a high risk of T2DM.

【Key words】 LEPR Gene； T2DM； Polymorphism； Meta-analysis

First-authors address：Fenyang College of Shanxi Medical University，Fenyang 032200，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.037

由于生活方式和饮食结构的变化，慢性病已经成为威胁我国居民健康的主要疾病[1]，其中糖尿病患病人数众多，占全球糖尿病患者的1/4[2]，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病的90%以上。糖尿病病程长，并发症多，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担[3-4]。运用分子流行病学的方法，探寻人群T2DM的病因线索，而且对制定适宜的干预措施、控制T2DM的流行具有重大的公共卫生意义。瘦素（leptin）是具有146个氨基酸的蛋白质，由肥胖基因编码，由脂肪组织分泌，在体内与瘦素受体（leptin receptor，LEPR）结合发挥生理作用。人类的瘦素受体（Leptin Receptor，LEPR，LR）基因属于Ⅰ类细胞因子受体超家族成员，其编码基因位于人类染色体1p31，长约5.1 Kb，由20个外显子和19个内含子组成。leptin被认为与代谢性疾病的发生有着非常密切的关系，在众多T2DM的易感基因中，LEPR基因日益受到瞩目[5]，1996年首次发现在LEPR基因第6外显子上存在LEPR rs1137101位点多态性，随后对LEPR rs1137101与T2DM关系的研究也成为一个热点。目前国内外学者针对不同种族、不同地域进行了该基因位点的研究，但结论不尽一致。本研究通过收集LEPR基因rs1137101位点多态性与T2DM的病例对照研究，采用Meta分析方法，对LEPR rs1137101与T2DM的关系进行探讨。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 对象 收集2015年10月之前于国内外公开发表的关于LEPR基因rs1137101位点多态性与T2DM的病例对照研究。纳入的文献需满足以下标准：（1）已公开发表的病例对照研究，病例组为确诊的T2DM患者，对照组为不患T2DM的人群；（2）关于rs1137101位点多态性与T2DM的研究；（3）基因型分布明确，原始数据提供OR值及95%CI或可计算OR值及95%CI。排除标准：（1）剔除不符合Hardy-Weinberg（H-W）遗传平衡定律的文献；（2）剔除重复报道的研究资料、综述、动物实验、基础性研究。

1.2 研究方法

1.2.1 资料来源 中文文献主要通过CNKI、CBM、万方、维普检索，外文文献主要通过PubMed、Google scholar、Springer-Link、Ovid数据库检索，中文检索以“瘦素受体基因”或“基因多态性”和“2型糖尿病”為检索词，外文检索以“Leptin receptor gene” or “LEPR”or “gene polymorphism” and “T2DM” or “Type 2 diabetes mellitus”为检索词，检索条件不限，收集关于LEPR基因多态性与T2DM相关性的文献，检索至2015年10月。

1.2.2 资料提取 由两名研究人员进行独立提取数据并核对，对于同一人群有数篇相关研究的，选择样本数较多的文献。从研究中提取的主要信息：作者、发表年限、样本数、基因型分布等。

1.2.3 文献质量评价 参考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[6]中的病例对照研究评价量表，对纳入的文献从对象选择评价、可比性评价、暴露评价3个方面进行质量评价，其中对象选择评价4分，可比性评价2分，暴露评价3分，共9分。

1.3 统计学处理 采用Stata 11.0软件进行统计学分析。采用字2检验对各个研究中对照组的基因型分布进行Hardy-Weinberg（H-W）遗传平衡检验。以OR值和95%CI衡量瘦素受体基因Rs1137101位点多态性与T2DM之间的关联强度。对文献进行异质性检验，以I2值检验各个研究之间的异质性，I2<50%，认为异质性不明显，资料采用固定效应模型进行分析；I2>50%，认为异质性显著，采用随机效应模型进行分析，并分析异质性可能来源。运用Begg秩相关法和Egger直线回归法分析评价文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 经过筛选，最终纳入文献

10篇[7-16]，其中外文文献7篇，中文文献3篇。T2DM组与对照组中AA、AG、GG三种基因型例数，见表1。纳入文献中人群来源明确，基因型分布均符合H-W遗传平衡定律。

2.2 统计学分析

2.2.1 异质性检验 各纳入研究间异质性较低，见表2。

2.2.2 Meta分析结果 对纳入研究的10篇文献进行Meta分析结果显示，病例组和对照组等位基因频率分布（A vs G）差异有统计学意义（P<0.05），携带A等位基因的发病风险是携带G等位基因发病风险的1.599倍[95%CI=（1.337，1.913）]。按照人种分组进行亚组分析，黄种人群携带A等位基因者是携带G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白种人群携带A等位基因者是携带G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，病例组和对照组基因型分布[AA vs GG/（AA+AG）vs GG/AA vs（AG+GG）]差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2.3 发表偏倚分析 图1为（A vs G）模型下发表偏倚的漏斗图，漏斗图中间的水平线为固定效应模型综合统计效应量logrr值，两条斜线为假定研究间无异质性时，对于一个给定标准误预期的95%可信区间，散点分布均匀，均在可信区间内。

3 讨论

T2DM是由多个基因与环境联合作用而引起的代谢异常综合征，其病因与发病机制尚不十分清楚，可能与某些特定的遗传易感基因相关，瘦素参与食物摄入的中枢调节、外周代谢过程，影响生殖功能与免疫反应[17]。1996年人类首次发现在LEPR基因第6外显子上存在rs1137101位点多态性，随之对rs1137101位点多态性的研究成为热点，但各研究间结论仍存在较大争议。Ghorban等[15]对伊朗人群LEPR rs1137101位点多态性研究显示，T2DM人群与对照人群基因型分布无差异，但T2DM人群GG基因型组的血清瘦素水平高于AA、AG基因型组。史晓红等[7]对中国北方汉族人的一项研究显示，GG基因型携带者能增加T2DM的患病风险。但另外一项在我国人群中进行的研究显示，rs1137101位点多态性与高血压相关，与T2DM不相关[18]。

对纳入本研究的所有人群进行Meta分析，结果显示，病例组和对照组基因型分布比较，差异均无统计学意义（P>0.05），与文献[19-20]研究结果一致[李会：AA vs GG：OR值（95%CI）=0.98（0.29，3.31）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.20（0.68，2.10）；AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=0.96（0.37，2.49）；Ying Liu等：AA vs GG：OR值（95%CI）=1.03（0.45，2.36）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.05（0.65，1.70）；AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=1.16（0.68，1.97）。病例组和对照组等位基因分布频率比较，差异有统计学意义（P<0.05），携带A等位基因的发病风险是携带G等位基因发病风险的1.599倍[95%CI=（1.337，1.913）]，黄种人群携带A等位基因者是携带G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白种人群携带A等位基因者是携带G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，而在李会[19]的Meta分析中（研究对象均为中国人），等位基因遗传模型显示rs1137101多态性与T2DM的发病不存在关联[A vs G：OR值（95%CI）=1.14（0.71，1.83）]；在Ying Liu等[20]关于rs1137101位点多态性与T2DM关系的Meta分析中（研究对象为所有人群），研究亦发现，等位基因模型显示rs1137101多态性与T2DM的发病不存在关联[A vs G：OR值（95%CI）=1.08（0.75，1.57）]，按种族进行亚组分析后结果仍然不变。

3项研究均认为基因型分布的差异在病例组与对照组均无统计学意义，但本研究关于基因频率在两组间分布差异的结果与另外两项相反，分析可能存在的原因：（1）本研究排除了基因型分布不符合H-W遗传平衡的文献，较李会等纳入的文献异质性较低；（2）本研究中，携带A等位基因是携带G等位基因患T2DM的1.599倍，对其阳性结果应慎重得出结论；（3）本研究主要纳入以医院为基础的病例对照研究，对照组人群大多选自医院体检人群，相对于社区一般人群，此类人群对健康关注度较高，可能存在一定的选择偏倚；（4）T2DM属于多基因遗传病，多基因异常的总效应形成遗传易感性，环境在发病中起重要作用[20]，不可能单单由某一个基因决定其发病的危险性，还需要寻找更多的标记物来反映基因的作用，并关注基因与基因、基因与环境间的交互作用；（5）目前关于rs1137101位点多态性与T2DM关系的研究仍较少，加之本研究又将6篇评分较低的文献剔除，导致最终纳入Meta分析的文献更为少数，使得Meta分析的效能降低。因此建议扩大样本量，制定统一诊断标准，对此有争议的結果开展更多相关的病例对照研究。

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（收稿日期：2018-09-04） （本文编辑：程旭然）