肉毒毒素治疗帕金森病难治性症状的临床应用

徐心然 魏倩倩 商慧芳

帕金森病（Parkinson disease,PD）是一种中老年常见的神经系统退行性疾病，其基本病理改变为黑质多巴胺神经元丢失和路易体沉积，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势不稳等运动症状为主要临床表现。PD尚无根治方法，仅能对症治疗，药物治疗为首选，然而随着疾病进展，患者出现药物疗效减退和运动并发症时也可采用脑深部刺激术（deep brain stimulation,DBS）治疗[1]。即使经过这些治疗，仍有部分患者的某些运动症状缓解不佳或出现一些致残性症状，如姿势异常、流涎、胃肠道功能障碍以及泌尿系统症状等。国外大量文献证明，针对这些难治症状，肉毒毒素注射治疗可取得较好疗效，然而国内涉足此领域者较少。因此，本文对肉毒毒素在PD中的应用进行综述。

1 改善震颤

早在 1994年，TROSCH等[2]纳入26例上肢震颤的患者（其中PD患者12例）进行研究，将肉毒毒素注射到肌电图显示有节律性放电的震颤肌群中，发现有5例PD患者的手臂功能显著改善，2例PD患者的震颤幅度显著降低（幅度下降＞50%）；虽然患者均出现了注射部位肌肉无力的副作用，但并未影响其功能。随后SCHNEIDER等[3]对3例有下颌震颤的PD患者的双侧咬肌注射肉毒毒素 （单侧注射剂量为30～100 U不等），发现患者的震颤症状均改善。另一项纳入28例伴震颤PD患者的研究同样提示，注射肉毒毒素后，静止性和动作性震颤的严重程度均显著降低[4]。此外，一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）纳入30例对标准药物治疗反应不佳的中重度震颤类型PD患者，采用统一帕金森病评量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）和患者全面印象变化量表评估发现，与对照组相比，注射不同剂量A型肉毒毒素后的第4周和第8周，患者的静止性震颤缓解，主观感受评分提高，动作性/姿势性震颤也显著改善，而两组患者的握力改变无统计学差异，说明在改善震颤的同时肉毒毒素并未引起显著不良反应[5]。另一项纳入28例伴震颤PD患者的非随机试验也证实，有上肢震颤的PD患者间隔16周、连续注射A型肉毒毒素后，上肢功能和临床评分均有改善，震颤幅度平均下降约70%，不良反应仅为轻微肌无力[6]。由此可见，肉毒毒素可用于治疗PD患者的震颤症状，尽管有轻度肌肉无力等副作用，但不影响功能。注射部位可选择操作者观察到的主要受累肌肉，或肌电图提示有节律性放电的肌肉，具体注射剂量根据震颤的严重程度进行个体化治疗。

2 缓解肌张力障碍及相关疼痛

肌张力障碍在PD患者中也较常见，尤其多见于青少年起病的PD和晚期PD，其可为原发症状或晚期导致的运动并发症。PACCHETTI等[7]于1995年首次报道，对药物治疗无效的关期痛性足部肌张力障碍PD患者的胫骨后肌、胫骨前肌、腓肠肌、趾长屈肌或拇长伸肌分两点注射平均剂量为40IU的肉毒毒素后，患者的肌张力障碍和疼痛症状均缓解。随后的病例报道同样提示，在合并足部肌张力障碍的PD患者足踝部肌肉注射肉毒毒素后，肌张力障碍、疼痛、下肢UPDRS评分等均有改善[8]。一项纳入45例伴有足部肌张力障碍PD患者的RCT发现，与对照组相比，有足趾跖屈肌张力障碍的PD患者趾长屈肌和趾短屈肌注射100U肉毒毒素后，患者的临床疗效量表评分提高，肌张力障碍和疼痛均显著缓解[9]。另一项研究纳入了7例因肌张力障碍导致拳头紧握、掌指关节活动障碍的PD患者，经肌电图引导向其蚓状肌个体化注射不等剂量的A型肉毒毒素后，所有患者的肌肉松弛、疼痛均改善，4例患者手部功能也得到改善[10]。近期一项纳入了12例伴有肢体疼痛的PD患者（疼痛原因包括肌张力障碍和肌肉骨骼性疼痛）个体化注射不同剂量A型肉毒毒素的RCT发现，肉毒毒素注射后其数字疼痛评价量表（numeric rating scale，NRS）评分有降低趋势，亚组分析发现对肌张力障碍相关疼痛的缓解效果比肌肉骨骼性疼痛更好[11]。以上结果均提示肉毒毒素在缓解PD患者肌张力障碍及相关疼痛中取得了良好的效果。

3 控制姿势异常

3.1 躯干前倾PD患者躯干前倾表现为胸腰椎极度向前弯曲，行走、久站时明显，卧位则消失，少数患者可伴胸腰部疼痛，通常出现在PD晚期，其对口服药物的反应不佳[12]。其机制目前不明，有研究认为可能与局灶性肌张力障碍有关。一项纳入了16例躯干前倾患者（其中PD患者11例）的研究中，6例PD患者接受了A型肉毒毒素注射治疗，注射位点为单侧或双侧椎旁肌、腹直肌，其中3例患者症状改善且疗效维持至少8周[13]。另一病例报道提示腹外斜肌注射肉毒毒素也可显著缓解PD患者的躯干前倾症状[14]。然而并非所有研究均得到阳性结果，有研究者向4例伴有躯干前倾的PD患者髂腰肌内间隔4～6个月连续注射500～1500 U肉毒毒素后，4例患者躯干前倾症状均未改善，且引起了屈髋无力等不良反应[15]。另一病例报告也表示，一例PD患者腹直肌内注射肉毒毒素后姿势异常并未改善[16]。综上，肉毒毒素治疗躯干前倾的研究结果尚不统一，需大样本的RCT证实其疗效。

3.2 比萨综合征因轴性肌张力障碍导致的胸腰椎侧弯，称为“比萨综合征”，长期的姿势异常可引起腰背部疼痛，影响患者生活质量。一项纳入9例伴有比萨综合征PD患者的交叉试验中，患者随机分入两个组，第1组的4例患者先接受肉毒毒素治疗，第2组的5例患者先接受对照组治疗，3个月后第一阶段随访结束，两个组分别换为另一种治疗方式，结果发现6例患者在接受A型肉毒毒素治疗后姿势异常和疼痛改善，其中4例PD患者坚持每隔3月注射肉毒毒素，1～2年后躯干肌张力障碍均较前缓解[17]。1例伴有比萨综合征的PD患者在T10-L2水平的背部肌肉内注射总量为600U的A型肉毒毒素后，继续进行康复治疗（包括灵敏度练习、伸展运动、普拉提等），15 d后患者躯干倾斜度从治疗前的35°变为15°，躯干肌张力障碍残疾量表评分改善5分，视觉模拟评分也由7分降至3分[18]。另一项纳入26例伴比萨综合征PD患者的RCT发现，康复治疗前于腹部肌肉、椎旁肌或髂腰肌内注射A型肉毒毒素比单用康复治疗更能改善PD患者的躯干倾斜和疼痛症状，且疗效更持久[19]。病例报告中，1例PD患者腰方肌注射A型肉毒毒素后改善了其躯干侧倾症状[20]。另有1例同时患有比萨综合征和躯干前倾的PD患者，在其右侧椎旁肌注射肉毒毒素后，其躯干前倾、侧倾以及其长期向右倾斜导致的右下腹疼痛均缓解[21]。可见，肉毒毒素治疗可缓解PD患者的比萨综合征的症状，显著改善疼痛，并可辅助康复治疗以达到更佳的治疗效果。

3.3 头下垂/垂颈症PD患者头下垂的发生率较低，但一旦发生则显著影响患者的生活质量。其发生机制主要为颈部屈肌肌张力障碍和颈部伸肌肌肉无力[22]。有临床研究表明，16例有垂颈症的PD患者双侧胸锁乳突肌注射肉毒毒素后，7例患者垂颈症有轻微改善，疗效可维持 2～3个月，但其中1例出现了颈部后屈的症状，1例出现了构音障碍的副作用[23]。关于肉毒毒素对PD患者垂颈症的治疗疗效仍需更多研究来证实。

4 减少冻结步态

冻结步态（freezing of gait,FOG）多发生在晚期PD患者中，其典型表现为开始行走时启动障碍和突然不能移动双脚，转弯、狭道上或者到达目的地时突然不能移步，其机制尚不清楚。GILADI[24]等对10例有FOG的PD患者（其中7例为PD患者）的腓肠肌注射A型肉毒毒素后，5例患者的FOG改善，平均疗效维持6周。另一项研究纳入了10例有FOG的PD患者，向其阔筋膜张肌注射A型肉毒毒素后，患者的FOG调查问卷评分均下降，表示肉毒毒素治疗可以改善PD患者的FOG[25]。然而，一项纳入14例PD患者的RCT研究发现，与对照组相比，比目鱼肌-腓肠肌注射B型肉毒毒素不能缓解FOG现象[26]；另2项样本量分别为11例和12例的RCT表明，PD患者注射A型肉毒毒素后，其FOG并未显著改善[27-28]。综上所述，虽然有证据表明肉毒毒素可改善部分PD患者的FOG，但现有的RCT均证实腿部肌肉注射肉毒毒素并未显著改善FOG。

5 治疗流涎

流涎在PD患者中非常常见，通常由患者吞咽障碍或涎液分泌过多导致。JOST等[29]首次对5例伴有流涎症状的PD患者的腮腺注射10U的A型肉毒毒素治疗，2例患者的流涎症状消失，另2例流涎症状稍有缓解，患者无吞咽困难或口干等副作用。之后大量临床试验和病例报道均证实腮腺或颌下腺注射肉毒毒素对PD患者的流涎症状有缓解作用，不良反应轻微，如口干、暂时的轻度吞咽困难和咀嚼无力等[30-35]。其中，一篇纳入了15例伴流涎PD患者的RCT对比了徒手与超声介导腮腺注射肉毒毒素对PD患者流涎的疗效，发现超声引导对于缓解流涎更加安全有效[36]。一项纳入17例伴有流涎PD患者的RCT表明，与腮腺注射相比，颌下腺注射肉毒毒素的疗效更好[37]。B型肉毒毒素与自主神经末梢的亲和力高于A型，故B型被认为对自主神经功能影响更大[38]，因此一项纳入27例伴有严重流涎患者 （其中12例为PD患者）的RCT对比了A、B型肉毒毒素在PD流涎中的作用，结果显示A、B型肉毒毒素缓解流涎的疗效和安全性无显著差异，但B型肉毒毒素起效的潜伏期更短，相同有效剂量下的花费更少，推荐使用B型肉毒毒素缓解流涎[39]。近期，一篇纳入21篇RCT的系统评价和网状meta分析证实A或B型肉毒毒素均可显著改善PD患者的流涎症状[40]。因此，超声引导下腮腺或颌下腺注射A或B型肉毒毒素安全有效，考虑起效时间和经济因素时，B型肉毒毒素可能是更好的选择。

6 改善非运动症状

6.1 胃肠道功能失调PD患者便秘的发生率是正常人的5倍，其原因有两种：自主神经功能障碍导致的肠道蠕动功能下降和盆底肌局灶性肌张力障碍造成的粪便排出受阻。AlBERT等[41]报告了对一例伴排出受阻型便秘的PD患者的耻骨直肠肌注射A型肉毒毒素30U后，其肛门压力降低，便秘症状缓解，疗效持续12周。CADEDDU等[42]对 18例有排出受阻型便秘的PD患者的耻骨直肠肌经直肠超声引导下注射100U的A肉毒毒素，注射后第2个月，10例患者的便秘改善；其中4例患者在第4个月后，便秘症状再次出现或加重，重复注射后症状又缓解，所有患者均未出现局部或全身并发症。一项纳入14例胃肠道功能障碍PD患者的回顾性队列研究发现，在合并有食管无效收缩、食管-胃交界处出口梗阻、弥漫性食管痉挛、胃轻瘫或便秘患者的远端食管、幽门或肛管注射肉毒毒素后，相应的胃肠道症状（如吞咽困难、腹胀、便秘等）均有缓解，且无明显不良反应[43]。另有病例报道证实幽门括约肌注射A型肉毒毒素可缓解PD患者的胃轻瘫症状[44]。因此，肉毒毒素可改善PD患者的便秘、胃轻瘫等消化道症状。

6.2 膀胱功能障碍膀胱功能障碍也是PD患者常见的非运动症状，多因膀胱、逼尿肌过度活动表现为尿频、尿急、尿失禁等症状（与多系统萎缩不同的是，PD患者通常不伴有膀胱残余尿）[45]，治疗通常使用抗胆碱能药物和多巴胺能药物，但部分病例对药物反应不佳。GIANNANTONI等[46]对4例有膀胱逼尿肌过度活动的PD患者的逼尿肌注射200U的A型肉毒毒素后，患者的小便次数均减少，生活质量评分提高，尿急症状缓解且膀胱动力学检查提示膀胱功能改善，同时未出现明显不良反应。KULAKSIZOGLU等[47]对16例有膀胱逼尿肌过度活动的PD患者逼尿肌注射肉毒毒素后，平均膀胱功能评分和生活质量评分均显著提高。之后的研究也相继证实膀胱逼尿肌注射肉毒毒素可改善PD患者膀胱功能障碍[48-49]。综上，药物治疗无效的膀胱过度活动症可尝试肉毒毒素治疗。

综上所述，肉毒毒素注射治疗可改善PD患者的震颤、肌张力障碍、比萨综合征、流涎等运动症状，且能缓解相关疼痛；也可用于治疗PD患者胃肠道功能失调及下尿路综合征等非运动症状。然而在治疗PD患者躯干前倾、垂颈症、FOG等方面仍需高质量RCT证实。肉毒毒素在PD中的广泛应用，将进一步指导临床工作。