端粒长度与冠心病危险因素的研究进展

赵连泽综述，安友仲审校

我国心血管病死亡率居首位，高于肿瘤和其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是中国人群心血管病死亡的第二大主要原因[1]。近些年国内外研究发现[2,3]，端粒长度与冠心病患病风险之间存在相关性，冠心病患者的外周血白细胞端粒长度明显缩短，端粒可能参与了冠心病的发生、发展。白细胞端粒长度易于检测，若诊断冠心病的敏感度和特异度均较高，则可能成为诊断冠心病的新的生物标志物。

1 端粒与端粒酶概述

端粒是真核生物染色体末端TTAGGG高度重复的一小段DNA-蛋白质复合体（人体约为10～15 kb），与端粒结合蛋白一起构成染色体特殊的帽子结构。端粒在维持染色体结构的稳定性和DNA复制的完整性中扮演着重要角色。端粒随着连续细胞分裂而缩短，与衰老密切相关，一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即激活凋亡机制，所以端粒又被称为细胞的“生命钟”。端粒酶能够延长缩短的端粒，稳定的端粒长度可增强细胞的增殖能力。但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞这些必须不断分裂的细胞之中，才可以检测到具有活性的端粒酶[4]。端粒长度已成为机体衰老的重要生物标志物，出生时的端粒长度和随着年龄增长其缩短的速率是影响端粒长度的主要因素。端粒长度在刚出生时最长，此后随着年龄的增长，以先快后慢的速率缩短[5]。个体之间白细胞端粒长度存在较大的差异，受到年龄、性别、种族、氧化应激、炎症等因素的影响。端粒缩短的速率也会因细胞类型、细胞分裂周期而改变。Elbers等[6]对老年健康人群白细胞端粒长度调查研究发现，老年女性的端粒长度显著长于男性。此外，染色体末端的端粒序列易受到氧化应激的损伤，加速细胞端粒的消耗。而心血管病的危险因素会增加氧化应激的主要成分活性氧（ROS）的产生。炎症与端粒长度的相关性可能是通过氧化应激建立起来的，炎症部位的中性粒细胞产生ROS，而ROS是炎症性疾病进展过程中重要的信号分子，所以炎症和氧化应激是相互依赖相互促进的关系[7]。Jurk等[8]用NF-kB基因敲除小鼠发现慢性炎症可以加重端粒损伤。血清高敏C反应蛋白浓度的增加与白细胞端粒长度的缩短存在相关性[9]。

2 端粒长度与冠心病相关危险因素

国外已有大量相关临床试验证明端粒长度可能与冠心病相关，在冠心病的发病过程中伴有不同程度的氧化应激和持续炎症反应，这些因素均可以导致端粒缩短。Codd等[10]在22 233例冠心病患者和64 762例对照组中进行遗传风险评估发现，端粒长度越短，冠心病发病风险越高，短端粒不仅是冠心病的潜在生物标志物，端粒长度变异还可能是导致冠心病发生的危险因素。在白种人中，白细胞内端粒长度每减少1 000个碱基，发生冠心病的危险会增加50%。Matthews 等[11]在动脉粥样硬化患者细胞实验中发现，与正常血管中膜平滑肌细胞相比，颈动脉斑块纤维帽处平滑肌细胞表现出衰老特征，其端粒明显缩短，并且端粒缩短程度与动脉粥样硬化的严重程度相关。减少和消除冠心病的危险因素能够有效降低冠心病的发病率及死亡率[12]，比如吸烟、肥胖、高血压与糖尿病等，目前越来越多的研究表明，端粒长度与冠心病危险因素密切相关，并对心血管疾病的预后产生影响。

2.1 端粒长度与吸烟

香烟中含有活性氧化剂，因此吸烟可能诱导内皮细胞氧化应激，从而导致端粒消耗[13]，已有临床试验证实了这一相关性。长期吸烟与循环淋巴细胞中的端粒长度缩短具有剂量-效应关系，吸烟者端粒长度随着年龄的增长而显著缩短。Muezzinler等[14]对3 600例老年受试者进行的前瞻性研究发现，正在吸烟者与不吸烟者相比其端粒长度平均缩短73个碱基对，且吸烟量和吸烟年限也与白细胞端粒长度呈显著负相关。戒烟或有可能逆转缩短的端粒长度。

2.2 端粒长度与肥胖

肥胖与胰岛素抵抗和血糖升高相关，细胞内的高糖负荷会增加糖酵解途径和三羧酸循环，从而导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸递氢体（FADH2）的过量产生。由此产生的跨越线粒体内膜的质子梯度增加引起复合体Ⅲ电子泄漏，从而产生了超氧化物和过氧化物。因此肥胖也可能通过氧化应激缩短端粒长度。Muezzinler等[15]在对3 600例老年受试者进行的横断面研究发现，体重指数与白细胞端粒长度的相关程度根据年龄不同而有所差异，而且年龄越小，相关程度越显著（体重指数每增加1个单位，白细胞端粒长度就缩短6个碱基对），并且体重增加与白细胞端粒长度缩短之间的相关性呈剂量依赖性。在较年轻的人群中，体重每增加30 kg，白细胞端粒长度平均缩短209个碱基对。Buxton等[16]在793例2～17岁法国儿童中进行的研究发现，肥胖儿童的白细胞端粒比体重正常者明显更短。但也有研究发现，肥胖与端粒长度没有相关性。Zhu等[17]在对667例不同种族青少年中研究发现，肥胖与端粒长度并无相关性。Weischer等[18]对4 576例受试者随访10年发现，白细胞端粒长度的变化与吸烟、肥胖、酗酒等均无相关性。

2.3 端粒长度与高血压

高血压患者存在抗氧化酶活性下降和含量降低的情况，而抗氧化系统活性的降低在高血压氧化应激所致的血管损伤中扮演着重要角色，因此内皮功能损伤随着血压的升高而加重。氧化应激水平增加会诱导血压的升高，所以高血压与端粒长度可能也有某种联系。Yang等[19]研究发现，高血压患者和正常对照组的平均端粒长度存在显著差异。随访5年后发现，端粒短的高血压患者更易罹患冠心病。

2.4 端粒长度与糖尿病

糖尿病通过高糖负荷促进氧化应激，从而导致端粒长度缩短。Ma等[20]报道，1型糖尿病患者的白细胞端粒长度较健康人明显缩短。Zee等[21]在白种人中发现白细胞端粒长度缩短与2型糖尿病显著相关。Murillo-Ortiz等[22]发现在糖尿病病程发展的不同阶段，白细胞端粒长度也有所不同，病程10年甚至更长的患者其白细胞端粒长度比糖尿病病程小于1年的患者明显缩短。Tamura等[23]研究发现，2型糖尿病患者α细胞内的端粒长度较对照组缩短12%～42%，β细胞内的端粒长度较对照组缩短2%～52%，且β细胞较α细胞内端粒长度的缩短程度明显。在2型糖尿病患者中，几乎90%以上的患者出现胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗指数与端粒长度负相关。杨雁等[24]在胰岛素抵抗与白细胞端粒长度关系的研究中发现，胰岛素抵抗人群外周白细胞端粒变短，在其最终发展至2型糖尿病的过程中，端粒长度也逐渐变短，端粒长度或可作为预测胰岛素抵抗时发生2型糖尿病的指标。

3 总结

除了年龄、种族等不可改变的因素以外，端粒长度可能与吸烟、肥胖、高血压、糖尿病等因素相关，其具体机制可能是通过促进氧化应激、慢性炎症或者其他机制对DNA产生了损伤，引起端粒的缩短。这些因素也是引起冠心病的常见危险因素，所以端粒长度与冠心病可能也相关，白细胞端粒长度或可作为诊断冠心病的一种生物标志物。

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