可溶性基质裂解素-2在慢性心力衰竭患者诊断、治疗和预后评估中的研究现状

王宙、张春鹏、季朝红、王天娇、秦智峰综述，张静审校

慢性心力衰竭（心衰）是指各种原因引起心肌劳损，造成心肌结构和功能发生改变，致使心室泵血功能降低而不能满足机体代谢需要的临床综合征，是各种心脏疾病的终末阶段，其病理生理机制非常复杂，发病率及死亡率极高。因此，对心衰患者及早作出诊断并分级，实现个体化治疗，从而提高慢性心衰患者预后是临床大多数学者研究的重点。近年来，B型利钠肽（BNP）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、可溶性基质裂解素－2（sST2）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）等多种心衰标志物成为学者们研究的重点，其中尤以sST2在心衰发病中的病理生理机制引起了广泛的关注。sST2在心脏机械应力增加时分泌增多，具有对抗白细胞介素（IL）-33/跨膜型ST2（ST2L）信号通路的抗心肌纤维化作用。

1 可溶性基质裂解素-2的生理与生化功能

ST2基因广泛表达于心肌细胞、肥大细胞、巨噬细胞及激活的辅助性T细胞2（Th2）[1]。sST2是IL-1受体家族的一员，是心肌细胞和心肌成纤维细胞受到生物机械应力后产生的一种心肌蛋白，其异构体为ST2L，二者可竞争性结合IL-33而发挥生物学效应[2，3]。ST2L包含胞外区域、跨膜片段、胞内区域，而sST2仅含有胞外区域，是一种循环亚型，并可以在血清中被测出[4]。IL-33是ST2的特异性功能配体，目前已明确，IL-33可拮抗血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素介导的心肌肥厚作用[1]。IL-33与ST2L结合，激活IL-1受体（IL-1R）/Toll样受体（TLR）信号通路中最常见的一个信号通路——核因子κB（NF-κB）通路[1]。已经证明，无论在人体试验还是体外实验中，NF-κB在心肌肥厚中起着关键性作用[1]。IL-33/ST2L信号通路在抗心肌纤维化、阻止心肌细胞肥大、减少心肌细胞凋亡、改善心功能方面具有重要作用[4]。当血sST2浓度增加时，其作为一种诱骗受体可中和IL-33，阻止IL-33与ST2L的结合，从而拮抗IL-33/ST2L信号通路的抗心肌纤维化作用，加速心衰的进展，影响心衰患者的预后。

2 可溶性基质裂解素-2的测定方法

presage sST2是一种通过酶联免疫吸附试验（ ELISA）检测血清sST2水平的检测方法，其所使用的抗体源于一种重组蛋白，这种重组蛋白是基于人类cDNA文库所产生的，拥有完整的sST2序列。因此，有学者指出，presage sST2检测方法迎合了实验室质量规范的需要，能够灵敏地反映血sST2的实际情况[5]。2011-12，美国食品药品监督管理局（FDA）同意presage sST2分析用于评估慢性心衰患者的预后 。有研究发现，运用presage sST2检测方法，在室温条件下，分析物可以在48 h内保持稳定，4℃时被保存7 d，-20℃至-80℃时被保存至少18个月[6]，因此sST2的临床以及实验室应用变得更加广泛。

3 可溶性基质裂解素-2与心衰的关系及临床意义

心衰是一个关键性的公共健康疾病[7]。确定哪些患者有可能会发展为心衰、哪些心衰患者经过治疗后已经达到了病情平稳的状态、哪些心衰患者具有发生呼吸困难和心血管死亡事件的高危因素，对于改善心衰患者的预后具有至关重要的作用。近年来研究发现，血清sST2水平与美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级呈正相关[8]，死亡的心衰患者血清sST2水平也明显高于存活者[4，9]。研究发现，sST2水平与左心室射血分数呈负相关，与左心室舒张末期内径[3]、左心房大小和右心室扩张程度[3，9]呈正相关。因此，可以确定，血清sST2水平与心衰的发生、发展有关，且对心衰患者的预后评估具有一定价值。有研究发现，血清sST2＞30 ng/ml时，sST2预测慢性心衰患者死亡风险的敏感度达到87%，特异度达到67%[9]；血清sST2＞42 ng/ml时，sST2预测慢性心衰患者心脏不良事件发生风险的敏感度达到63%，特异度达到88%[3]。近年来有报道显示，因心衰而死亡的患者血清中sST2＞30 ng/ml的比例明显高于存活心衰患者[9]。

3.1 可溶性基质裂解素-2水平变化在心衰患者诊断中的价值

血清sST2水平在哮喘、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等炎症及免疫反应性疾病中也会升高[10，11]，因此，sST2并不能单独用于心衰患者的诊断。罗年桑等[12]发现，sST2有助于射血分数保留心衰患者的诊断。据报道，在急性心衰患者中，血清sST2水平明显高于无心原性呼吸困难者，但目前并无统计学资料证实sST2可用于急性心衰的诊断[4]。国内有学者发现，血清sST2联合NT-proBNP有利于慢性心衰患者的诊断，其诊断慢性心衰的敏感度达到85.3%，特异度达到97.2%[7]。

3.2 可溶性基质裂解素-2在指导慢性心衰患者治疗中的价值

有研究发现，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂治疗的慢性心衰患者血液中sST2水平较低[13]，因此，sST2可能对于指导心衰治疗具有一定的作用。Gaggin等[14]的研究显示，sST2水平可作为慢性心衰治疗过程中调整β受体阻滞剂的依据；血清sST2水平＞35 ng/ml的患者相比sST2正常的患者，对大剂量β受体阻滞剂的耐受性更好且获益更大。但是，目前并无充足的临床数据支持sST2可用于指导临床治疗。

3.3 可溶性基质裂解素-2与慢性心衰患者预后的关系

据报道，慢性心衰患者在随访过程中血清sST2水平越高，心血管并发症发生越早[15]。由于sST2可以识别出高风险慢性心衰患者，因而，sST2在慢性心衰患者的预后中具有良好的随访价值，当其与NT-proBNP相结合时，随访价值更高[10]。PRIDE研究表明，高水平的血清sST2与慢性心衰患者的一年死亡率密切相关；血清sST2高于中位数水平的患者的死亡率是血清sST2低于中位数水平患者的11倍；研究者认为，在预测慢性心衰患者一年死亡率方面，sST2优于NT-proBNP[10]。美国宾夕法尼亚大学研究人员开展的一项研究证明，慢性心衰患者血清sST2浓度越高，死亡和需要心脏移植的风险也越高[16]。国外有研究发现，血清sST2和NT-proBNP水平升高的患者发生心血管事件（心血管性死亡、再住院、利尿剂使用剂量增加、NYHA分级恶化）的风险比血清sST2和NT-proBNP水平低于截断值的患者高4倍[17]；对慢性心衰患者和左心室收缩功能障碍的心衰患者随访1年后发现，血清sST2水平在预测心原性猝死方面具有较高的临床价值[17]。

有研究者建议，sST2＞35 ng/ml能预测心衰患者的不良预后[3]。2013年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）心衰指南指出，sST2作为基于门诊的慢性心衰风险分级指标，其推荐等级较低，为Ⅱb级、B类证据；同时，在欧洲心脏病学会（ESC）指南中，sST2并未被推荐用于临床实践中心衰的危险分层，因为尚无确切的证据证实sST2可用于临床[9]。

4 心衰患者可溶性基质裂解素-2与利钠肽等其他心衰标志物变化的相关性

有研究发现，慢性心衰患者血液中利钠肽、sST2、cTnI、生长分化因子15、和肽素、半乳糖凝集素-3、肾上腺髓质素及其前体中段等生物标志物均会呈现出不同程度的升高[18]。其中，利钠肽是心衰诊断、患者管理、临床事件风险评估中的重要指标，临床上常用BNP及NT-proBNP。有研究显示，心衰患者与心功能正常者相比，血清BNP、NT-proBNP和sST2水平均明显升高，且随着NYHA心功能分级严重程度增加，上述三项指标的水平也相应升高[19]。因此，sST2作为一种新型生物标志物，可能和利钠肽一样，可以用于心衰的诊断、危险分层及预后评估。

5 展望

已有研究证实，NT-proBNP水平与年龄、性别、肝硬化、左心室肥大、心动过速、肾功能减退、新陈代谢危险因素、感染等临床因素有关[17]；与NT-proBNP相比，sST2作为一种生物标记物，与传统的临床危险因素相独立[17]。就该方面而言，sST2或许能提供较传统心衰生物标志物更加准确的临床信息。

sST2作为心脏机械压力增加时分泌增多的一种蛋白分子，其测定结果似乎是评估心脏功能的可靠指标，有利于对患者进行风险评估及NYHA心功能分级，对心衰治疗方案的选择及预后评估有一定的指导作用，但目前尚缺乏充分的证据证实其可用于临床实践。sST2基本符合人们对理想生物标志物的要求，国内外大量研究也证实其具有广泛的应用前景。但是，若要sST2应用于临床实践，还存在着许多的不足。例如，在许多炎症性疾病及免疫性疾病中，sST2也有所升高，因而这一标志物缺乏特异性，不能单独应用于临床。此外，对于最佳界值的选择，目前尚无定论，还有待进一步研究。

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