预测冠状动脉旁路移植术后新发心房颤动的生物标记物研究进展

郑思强综述，刘晓程校审

术后新发心房颤动（POAF）是冠状动脉旁路移植术（CABG）后的常见并发症，发病率约为13%～40%[1-3]。这类快速型心律失常因其高发病率、高死亡率、并发症繁多、预后不佳等特点而成为严重危害人类健康的心脏疾病之一[1,4]。作为一类新发的阵发性心房颤动，其在发生机制上与传统的阵发性和永久性心房颤动有所不同[1-3]。现有的研究表明，炎症、氧化应激和电重塑均可触发POAF[1,4]。然而，我们对CABGPOAF的易感因素仍缺乏了解[3]。因此，预测CABG-POAF的相关生物标记物成为近期的研究热点。本文按照POAF的发病机制对POAF相关的生物标记物进行分类，并结合最新的临床研究加以综述。

1 炎症反应

1.1 白细胞计数：白细胞（WBC）计数是一种全身炎症指标，与心血管疾病相关[5,6]。白细胞通常于心脏术后36 h至60 h达到峰值，这与POAF的主要发生时间相一致[5]。Mirhosseini等[6]的研究表明，术前白细胞计数可以独立预测CABGPOAF的发生和持续时间，但其预测价值仍有待深入探究[7]。

1.2 中性粒细胞与淋巴细胞比值：中性粒细胞是体内非特异性炎症反应的标记物，淋巴细胞则与体内氧化应激反应相关。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）反映了中性粒细胞和淋巴细胞水平之间的平衡，并整合了这两个重要且相反的免疫途径，其已成为全身炎症和应激反应的量度[8]。一项前瞻性研究表明，NLR与CABG-POAF相关，是其独立危险因素[9]。虽然其预测价值仍需进一步验证，但仍是CABG-POAF的潜在预测因子[10]。

1.3 C反应蛋白：C反应蛋白（CRP）是非特异性炎症反应标记物。通常在感染，创伤，组织坏死，恶性肿瘤和自身免疫性疾病中可观察到血清CRP水平迅速增长[11]。一项纳入3 110例POAF患者的Meta分析表明，对于高风险患者，血清CRP水平对于CABG-POAF的早期诊断和监测至关重要，其可能是预测POAF的生物标记物[11]。高敏C反应蛋白（hs-CRP）相较于标准的CRP更易于显示低级别炎症，对于心血管疾病结局有很强的预测作用[12]。目前，越来越多的研究将hs-CRP作为心血管风险的标记物。Kaireviciute等[13]的研究表明，hs-CRP水平与CABG-POAF的发生相关且具有预测作用。综上所述，血清CRP和hs-CRP水平均可能成为预测CABGPOAF的生物标记物。

2 氧化应激

2.1 热休克蛋白：热休克蛋白（HSP）是生物体在各种应激原刺激下而合成的一组具有高度保守性的应激蛋白[14]。HSP具有细胞保护功能，使心肌细胞免于缺血再灌注损伤，而HSP70在其中起主要作用[14,15]。一项前瞻性研究发现，术前和术后的血清抗HSP70抗体水平与CABG-POAF的发生相关[15]。同时，抗HSP60抗体[16]和抗HSP65抗体[17]也被发现对CABG-POAF有预测能力。因此，热休克蛋白家族中，有多种抗HSP抗体可能成为预测CABG-POAF的生物标记物。

2.2 肌钙蛋白I：心肌肌钙蛋白的测量是检测急性冠状动脉综合征患者心肌损伤及评估危险分层的黄金标准[18]。有研究显示，心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平与CABG术后不良事件相关，是预测CABG预后的可靠生物标记物[18]。Gecmen等[19]的研究表明，术前cTnI水平可预测CABG-POAF的发生，是其独立危险因素。但也有学者提出，因cTnI水平受多种因素影响，而与CABG-POAF缺乏相关性[20]。

3 其他

3.1 Apelin：Apelin是一类G蛋白偶联受体（APJ）的内源性配体，其与APJ形成的Apelin/APJ信号系统在体内在各种组织中发挥着重要的生物学作用[1,21]。有研究发现，Apelin具有抗炎和抗氧化应激的作用，且与POAF的致病相关[21]。最近，Xu等[1]的研究结果表明，术前血清Apelin降低是CABGPOAF的独立危险因素及潜在的预测因子。

3.2 线粒体DNA：线粒体是执行多种细胞功能的关键细胞器，线粒体DNA（mtDNA）拷贝数是预测各种与氧化应激相关疾病的健康结局的生物标记物，如心血管疾病、POAF等[22]。Zhang等[22]的研究发现，CABG-POAF患者的术前外周血mtDNA 拷贝数显著高于非POAF患者。通过进一步分析发现，mtDNA拷贝数对于CABG-POAF有较高的预测价值。因此，外周血mtDNA拷贝数是潜在的预测CABG-POAF的生物标记物。

3.3 微小RNA：微小RNA（miR）是一类非编码RNA，主要在转录后水平起作用[2]。据报道，miR具有组织特异性的，是心血管疾病的新型生物标记物[23]。研究发现，心房组织中miR -199a、miR-23a及miR -23a水平的下调与CABGPOAF相关[23,24]。 Harling等[25]的研究结果显示，循环中miR-483-5p可能成为预测CABG-POAF的生物标记物。因此，有多个miR可能成为预测CABG-POAF的生物标记物。

3.4 脑钠肽和 N末端B型利钠肽原：脑钠肽（BNP）主要由心肌细胞响应心室功能障碍和肌壁压力而释放生成。脑钠肽前体是由左心室心肌细胞合成的具有108个氨基酸的前肽，主要来自左心室。当释放时，它被切割成2个片段：即具有排钠、利尿和血管舒张功能的活性BNP和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），BNP和NT-proBNP已成为心血管疾病重要生物标记物[26]。有研究报道，术前BNP水平是CABG-POAF的预测因子[27]。NT-proBNP相比BNP更加稳定且有较长的血浆半衰期，是一个良好的心血管风险预测因子[26]。研究证实，NT-proBNP是预测CABG-POAF的良好生物标记物，具有较高的灵敏度及特异度[28]。但该结论仍存在争议，这可能与NT-proBNP受多种因素影响有关[29]。

3.5 糖化血红蛋白：糖化血红蛋白（HbA1c）是血红蛋白与血液中葡萄糖非酶促反应所形成的产物，是血糖暴露的标记物[30]。 研究发现，具有较高HbA1c水平的患者CABG后的远期及近期死亡率较高，且易并发多种术后并发症（如：伤口感染、心肌梗死等）[30,31]。Surer等[31]研究发现，术前HbA1c水平可预测CABG-POAF的发生，但其预测价值也存在一定的争议。

4 总结

综上所述，CABG-POAF是CABG术后最常见的心律失常，为CABG术后患者带来了诸多不良影响。尽管关于CABG-POAF相关危险因素的研究不断涌现，但目前仍缺乏理想的CABG-POAF预测模型。通过探究预测CABG-POAF的生物标记物，从而细化心房颤动的危险分层，可以为未来的POAF个性化预测及预防提供更全面的指导。当然，生物标记对于预测CABG-POAF的价值仍有待深入探究。

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