成纤维细胞生长因子23在心血管疾病中的研究进展

朱星宇、李东泽综述，曾锐审校

成纤维细胞生长因子23（FGF-23）属于成纤维细胞生长因子（FGF）超家族成员，是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌，相对分子量32 000，含有251个氨基酸的糖蛋白。FGF-23通过与FGF受体以及α-Klotho蛋白等分子结合，发挥调节血磷平衡和维生素D代谢的作用。近年来研究发现FGF-23与心血管疾病的发生发展密切相关，因此受到密切关注。

1 FGF-23生物学功能及调节机制

FGF-23发挥生物学作用需与FGF受体结合，而FGF-23与FGF受体的结合需要依靠α-Klotho蛋白作为共受体，是FGF-23发挥作用的关键辅助因子。α-Klotho蛋白的表达存在组织特异性，主要分布于肾脏、甲状旁腺等，使其成为FGF-23的主要靶器官[1]。

FGF-23可直接影响内分泌系统，是调节血磷和维生素D代谢的关键因子。在慢性肾病相关的矿物盐及骨代谢异常中，可观察到代偿性的FGF-23表达增加，通过加强肾远端小管II型钠离子依赖的磷酸盐共转运体的功能，增强残存肾单位对磷酸盐的排泄[1，2]。高浓度的FGF-23能抑制肾1-α羟化酶的表达并增加24-羟化酶的活性，使1,25-二羟维生素D减少，进而使肠道磷酸盐吸收减少，造成骨软化和佝偻病[3]。FGF-23的浓度受1,25-二羟维生素D、甲状旁腺素（PTH）、血磷浓度等影响。肾小球滤过率下降导致肾排泄的磷酸盐减少使血磷升高，血磷升高会使FGF-23表达增加，血清浓度上升[4]。

心脏疾病也会影响FGF-23的浓度。Andrukhova等[5]在动物实验中发现，心肌梗死后循环FGF-23浓度会上升，提示心-骨之间可能存在内分泌联系。急性失代偿性心力衰竭患者相比处于代偿期的心力衰竭患者循环中FGF-23浓度会升高，但心肌细胞FGF-23基因的表达以及心肌组织中FGF-23浓度都不会变化，表明FGF-23受其他未知的途径影响，这些作用机制需要未来更多的研究来阐明[6]。

2 FGF-23与心血管疾病的关系

FGF-23与多种心血管疾病发病有关，现已发现动物实验中外源补充FGF-23对心脏有直接毒性。目前研究已经证实FGF-23浓度升高与左心室肥厚、高血压、心原性死亡及全因死亡发生有关[7-9]。研究显示高浓度FGF-23可作为心血管事件的独立预测因素。缺血性心脏病患者无论肾功能是否受损，高浓度的FGF-23均作为心力衰竭和心原性死亡的独立预测因子[10]。

2.1 FGF-23与高血压

Andrukhova等[11]通过动物实验发现，FGF-23是钠离子重吸收量及血容量的关键调控因子，敲除FGF-23基因会使小鼠尿钠增加，若在小鼠体内额外注入FGF-23可增加钠离子重吸收量，并增加血容量，增加高血压和心脏肥大的发生率。这项研究提出FGF-23通过刺激肾远曲小管Na-Cl共转运体使钠离子重吸收增加，导致血容量增加。Eräranta等[12]将小鼠5/6的肾脏切除并用高磷酸盐饮食饲喂后，实验组血浆FGF-23浓度升高并上调血管紧张素转换酶及血管紧张素酶IV受体的表达，提示FGF-23可能具有激活肾素血管紧张素系统的作用从而导致高血压。

Zajac等[13]分析42例小儿高血压患者的FGF-23浓度与血肌酐浓度的比值后发现，患者的比值较健康小儿高（8.65 vs 5.59，P=0.007），且尿中FGF-23与血肌酐比值与收缩压呈正相关。流行病学研究也支持FGF-23与高血压发病有关，在社区人群动脉粥样硬化风险（ARIC）研究中[14]，对入组时没有高血压的7 948例中年人平均随访5.9年后显示高血压的发生率为27%（2 152/7 948），在校正人口学特征、行为特征以及临床特征（包括肾功能）后发现，入组时FGF-23浓度大于60.6 pg/ml的患者有更高的发生高血压的风险（HR=1.21，95%CI: 1.08～1.35，P=0.02），进一步校正PTH、钙离子和1,25-二羟维生素D浓度后相关性不会改变。

目前的研究已经证实FGF-23浓度增加与高血压的发病有很大关系，但这之间的作用机制还有待进一步的研究揭示。

2.2 FGF-23与脉粥样硬化

研究发现FGF-23可能参与动脉粥样硬化的发病与进展。Shah等[15]的研究显示，FGF-23浓度升高有较高的发生颈动脉粥样硬化的风险，并推测FGF-23浓度高的患者发生心血管事件及卒中的几率升高是由于FGF-23促进了动脉粥样硬化造成的。

目前还未完全阐明FGF-23参与动脉粥样硬化形成的机制。高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，有学者认为FGF-23主要通过导致高血压的发病， 从而间接促使动脉发生粥样硬化。Jimbo等[16]以大鼠主动脉为材料研究发现，FGF-23可能使大动脉细胞分化为成骨细胞，从而促进血管的钙化。有研究报告另一种同属成纤维细胞生长因子超家族的分子FGF-21在血管钙化大鼠肾脏组织局部表达量有所升高[17]，推测与FGF-23能通过相似的受体起协同作用。

2.3 FGF-23与左心室肥厚（LVH）

Faul等[7]对野生型和缺乏α-Klotho蛋白的小鼠进行心肌内注射或者静脉注射FGF-23，两组均导致了LVH。在慢性肾病的动物模型中使用FGF受体阻滞剂能减少LVH的程度，但对血压没有影响。这两组实验证明对于慢性肾病患者，FGF-23浓度升高能够直接作用于心肌，导致LVH及死亡发生率增高。Grabner等[18]用特异性抗体阻断FGF受体4，缺乏FGF受体4的慢性肾病小鼠模型在FGF-23浓度升高后左心室不发生肥厚，因此FGF受体4是FGF-23诱发LVH的过程中起到关键作用，具有成为药物作用靶点的潜能。此外，Hu等[19]认为慢性肾病患者α-Klotho蛋白缺乏会通过调节FGF-23浓度参与心肌的重构的过程。

Gutiérrez等[9]纳入162例有慢性肾病患者发现，FGF-23浓度升高的患者发生LVH的几率更高。Ix等[20]在CRIC研究中纳入3 107例受试者，入组时高水平FGF-23的受试者在1年随访期内发生左心室射血分数下降的几率更高且平均左心室质量指数（LVM）也更高。目前的研究多针对的是有肾病的患者，但FGF-23与LVH和心血管不良事件的关系在Jovanovich等[21]的心血管健康研究（一项社区队列研究）中被证实，该研究运用超声测量2 255例受试者左心室发现，在校正人口学、心脏及肾相关危险因素后，FGF浓度升高与LVM增加具有很好的一致性，而不仅是在有慢性肾病的受试者中。

2.4 FGF-23与心房颤动（房颤）

Seiler等[22]对885例实施选择性冠状动脉造影的患者进行研究，发现FGF-23浓度上升与房颤发病率增高有关。但Alonso等[23]对ARIC研究里的12 349例受试者进行分析后，并不支持FGF-23与房颤发病有关的结论。Mathew等[24]对MESA研究的6 398例受试者和CHS研究的1 350例患者进行综合分析，认为FGF-23浓度升高与发生房颤密切相关，并认为这能部分解释慢性肾病患者房颤发病率高的原因。一项荟萃分析显示FGF-23浓度是预测房颤发生风险的独立指标，进一步支持FGF-23参与房颤的发病[25]。

2.5 FGF-23与心力衰竭及心血管不良事件

Udell等[10]检测3 627例缺血性心脏病患者的FGF-23水平并随访5.1年后发现，FGF-23浓度高的患者发生心原性死亡及心力衰竭的几率增加（HR=1.73，95%CI: 1.09～2.74，P=0.02），高浓度FGF-23的患者对群多普利有较好的治疗反应性（HR=0.45，95% CI: 0.28～0.72）但对低浓度FGF-23的患者不能取得明显的疗效。Tuñón等[26]纳入704例冠状动脉病变患者平均随访2年，发现血浆FGF-23浓度升高与包括急性冠状动脉综合征，脑卒中、短暂性脑缺血发作、心力衰竭的心血管不良事件发生增加有关，并发生FGF-23可作为糖尿病患者发生不良事件的独立预测因素。Deo等[27]在CHS研究中测量3 244例65岁以上受试者FGF-23浓度后平均随访8年发现，FGF-23浓度高是发生非猝死型心原性死亡（non-SCD）的危险因素（HR=1.17，95% CI: 1.06～1.30），但在慢性肾病患者中FGF-23与non-SCD及猝死型心原性死亡无关。对于开始血液透析的患者，FGF-23浓度高可能有更高的心原性死亡率[28]。Scialla等[8]分析参加CRIC队列研究的3 860例受试者平均随访3.7年的数据，入组时FGF-23处于高浓度的患者更容易发生心力衰竭等心血管不良事件。Koller等[29]对比511例射血分数减少型心力衰竭（HFrEF）和469例射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者后发现，FGF-23是HFrEF患者死亡率增加的独立危险因素，但对于HFpEF患者则没有这种结论。

3 降低FGF-23浓度的方案

理论上，通过低磷饮食和使用磷酸盐结合剂降低血磷浓度能够使FGF-23浓度降低，但小样本的临床研究并没有证实这些方法有效[30]。Moe等[31]对EVOLVE试验数据进行再分析后发现，用西那卡塞治疗需要血液透析的继发性高PTH血症的患者，可以使血清FGF-23浓度降低，FGF-23浓度降低能使心血管不良事件的发生减少。未来需要更多的研究进一步评估降低FGF-23浓度能否作为一项治疗措施，来减少心血管不良事件的发生。

4 结论

FGF-23是一种重要的调节机体矿物代谢的骨源性激素，近年来发现其能够通过调控心脏重构、动脉粥样硬化及钙化、血容量等途径，参与多种心血管疾病的病理生理过程。成纤维细胞生长因子超家族对心血管系统的影响是近年的研究热点，关于分支的作用机制国外已有不少报道，而国内虽有关于FGF-21作用机制的研究报道[32]，但还缺乏FGF-23机制的研究。对FGF-23病理生理作用进一步研究的方向是验证能否通过降低患者体内FGF-23浓度来改善患者预后，并发掘其在心血管疾病中的预防、评估预后等作用价值。