血低密度脂蛋白胆固醇存在下限阈值吗? ODYSSEY OUTCOMES研究结果带来的新思考

李建军

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 血脂异常与心血管病诊治中心

百年胆固醇学说已深入人心， 其在动脉粥样硬化（AS）的预防、治疗及机制研究中发挥着极为重要的作用[1]。胆固醇学说的核心是没有胆固醇就没有AS，更无从谈论动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 。事实上，大量基础与临床研究证据提示，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）与ASCVD的发生与发展存在一定程度的因果关系，被称之为ASCVD的“致病性”危险因素。以此理论为基础的各种血脂异常管理指南毫无例外地将LDL-C视为ASCVD防治的首要干预目标。

那么，LDL-C作为首要干预目标，是否存在着最低的下限值？ 人类的认识实际上经历了诸多的探索。他汀类药物20余年的循证医学证据夯实了其为调脂治疗的基石和降LDL-C的首选药物[2]。早期的胆固醇成人教育计划（ATP-I）将冠心病等高危患者的LDL-C定为＜130 mg/dl， ATP-Ⅱ修定为＜100 mg/dl， ATP-Ⅲ基于证据再次下调LDL-C的下限阈值为＜70 mg/dl[3]。在此期间， 人类进行了大量的有关LDL-C水平与未来心血管事件关系的随机临床对照试验 （RCT） ， 系列研究数据显示，接受他汀治疗的患者， LDL-C在一定范围内“低一点好一点”， 从而催生了“强化他汀治疗” 新理念的诞生[4，5]。不幸的是，他汀类药物由于自身的药效学特征即“6%原则”，不能也不可能探底人类最佳的LDL-C水平， 即最大限度降低心血管事件且安全性可靠的LDL-C水平。因此，更低的LDL-C水平， 譬如LDL-C水平＜70 mg/dl以下是否还能使心血管进一步获益一直视为人们好奇之处。 IMPROVE-IT研究[5]首先应用RCT研究证实，在基线LDL-C水平 125 mg/dl 或之前使用他汀治疗 100 mg/dl 的稳定状态的急性冠状动脉综合征（ACS）患者， 辛伐他汀40 mg/d + 依折麦布10 mg/d治疗组与单纯辛伐他汀40 mg/d治疗组相比， 研究结束时，LDL-C水平为53.7 mg/dl vs 69.5 mg/dl， “硬”终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中等风险下降10%，差异具有统计学意义（P=0.003），提示LDL-C的靶目标水平仍有进一步下调的余地。

幸运的是，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）蛋白的发现，为人类探索理想的LDL-C水平提供了机会[6]。 现已明确，PCSK9从肝细胞分泌入血液循环中，然后，血浆中的PCSK9与LDL受体 （LDLR） 结合并内化该受体，形成PCSK9-LDLR复合体，该复合体在肝细胞的溶酶体中降解，从而打断了LDLR 循环再利用的机会，使肝细胞表面LDLR 数量减少，血LDL-C随之升高[7]。针对其机制研发的PCSK9抑制剂主要类型-PCSK9单克隆抗体 （简称PCSK9单抗），特异地与PCSK9结合，使之失去与LDLR结合形成复合体的可能，LDLR再利用增加，血LDL-C水平明显下降[8]。现有研究表明，PCSK9单抗单独使用可使血LDL-C水平降低50%～70%，其效能可见一斑[9，10]。 2017年发表的FOURIER 研究[11]是人类第一个以临床硬终点为目标的PCSK9单抗对心血管事件影响的随机对照研究，结果表明， 在他汀和（或） 依折麦布应用的基础上， PCSK9单抗evolocumab将研究对象的LDL-C水平降至平均30 mg/dl仍可进一步降低心血管事件。尤其令人欣喜的是，未发现不良反应增加， 即将冠心病高危人群的LDL-C水平降至30 mg/dl 既有效也安全， 人类的LDL-C水平的下限值再次被刷新。

今年的美国心脏病学会（ACC）会议上，ODYSSEY OUTCOMES 研究[12，13]结果发布，其研究旨在评估PCSK9单抗alirocumab对近期发生过ACS的患者主要不良心血管事件（MACE）发生率的影响。结果表明，alirocumab大幅降低LDL-C水平，显著减少ACS后患者MACE，并首次证实和全因死亡降低有关。 笔者就其临床意义作一简要解读。

ODYSSEY OUTCOMES研究的主要目标是评估alirocumab对近期发生过ACS的患者MACE发生率的影响。18 924例患者来自全球5大区域（欧洲、亚太、南非、北美及拉丁美洲），57个国家和地区的1 315个研究中心，其中包括614例中国大陆患者。按1∶1随机分配至安慰剂组或alirocumab组。患者预计接受64周治疗，前2个月alirocumab为75 mg，每2周1次；2个月后根据LDL-C水平滴定为75 mg或150 mg（使尽可能多的患者的LDL-C水平处于25～50 mg/dl并尽量减少低于15 mg/dl的情况），每2周1次。中位随访时间为2.8年，44%患者随访3年以上。共有1 955例患者发生主要终点事件（726例死亡）。

入组患者平均年龄58岁，女性约占四分之一；两组均有超过60%的患者伴有高血压病史，其他主要病史还包括糖尿病（28.5%）、吸烟史（24.1%）和心肌梗死史（18.9%）。入组前ACS发病中位时间2.6（1.7～4.4）个月， ACS类型中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）约占48%，其次为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）占35%和不稳定性心绞痛占17%。71.8%的患者接受血运重建治疗，患者基线 LDL-C水平为87 mg/dl（73～104 mg/dl）， non-HDL-C水平为115 mg/dl（99～136 mg/dl）， 载脂蛋白 B 水平为 79 mg/dl（69～93 md/dl），其中 88.6% 的患者接受高剂量他汀治疗。 主要复合终点为冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中、需住院的不稳定性心绞痛的发生率；安全性终点为不良事件和实验室检测（丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶水平）异常的发生情况。

意向分析和实际治疗分析结果发现，和安慰剂组相比，alirocumab组治疗4个月时LDL-C降幅可达62.7%（绝对值降低55.7 mg/dl），12个月达到61.0%，48个月后LDL-C水平降幅为54.7%。除了降低血脂水平外，alirocumab还显著改善了患者的心血管事件结局。研究发现患者的主要复合终点发生率较安慰剂组显著降低（9.5% vs 11.1%，HR=0.85，P=0.0003），且除CHD死亡外，主要终点各组风险均显著降低。次要终点如 CHD事件（12.7% vs 14.3%，HR=0.88，P=0.001）、心血管事件（13.7% vs 15.6%，HR=0.87，P=0.0003）、死亡率/心肌梗死/缺血性卒中（10.3% vs 11.9%，HR=0.86，P=0.0003）等风险均显著降低。另外alirocumab与15%的全因死亡风险降低有相关性。

ODYSSEY OUTCOMES研究证实了和安慰剂相比，对新近发生过ACS的患者，以LDL-C 25～50 mg/dl（并允许降到15 mg/dl）为靶目标，使用alirocumab 75 mg或者150 mg 每两周注射一次，能够降低MACE、心肌梗死和缺血性卒中的风险，与全因死亡降低有关，特别是对于基线LDL-C水平≥100 mg/dl的ACS患者，alirocumab能够降低MACE风险24% （ARR∶3.4%）和全因死亡风险29%（ARR∶1.7%）。

从研究的基本特性解读ODYSSEY OUTCOMES研究，其研究具有以下特征∶ （1） 属超大型临床研究， 入选患者达18 924例； （2） 也是迄今为止的PCSK9单抗随访时间最长的临床研究， 随访时间最长超过60个月; （3）首次以LDL-C＜15 mg/dl为调脂药物治疗的中止终点， 是人类调脂治疗进入了控制LDL-C下限的新时代; （4） 研究对象为非家族性高胆固醇血症（FH）但比FOURIER研究更高危， 获益也更明显， 尤其是LDL-C＞100 mg/dl的人群事件降低明显， MACE降低减少24%。

从研究的科学与临床角度解读ODYSSEY OUTCOMES研究，笔者认为， 其主要意义是该研究首先进一步夯实了胆固醇理论。 事实上， 在血脂乃至ASCVD领域，PCSK9的发现堪称是人类的巨大成就绝不过分，其理由在于PCSK9是脂代谢调节中非常重要的通路，从而也导致了PCSK9抑制剂的迅速研发成功并上市[14]。既往小样本或短期研究已证实，PCSK9抑制剂可以降低LDL-C。同时，前瞻性随机对照临床试验FOURIER研究也证实其可以减少心血管事件。在此基础上，ODYSSEY OUTCOMES研究阳性结果的公布进一步夯实了胆固醇理论，也对PCSK9通路提供了重要支持，证明这一通路降低LDL-C的作用是明确的，同时还能够减少心血管事件。这是ODYSSEY OUTCOMES研究最重要的临床意义。

其次，该研究的安全性结果最令人鼓舞。药物治疗是双刃剑，一个好的药物除了疗效，安全性非常重要。PCSK9抑制剂作为一种生物性制剂，问世时间不长，长期随访的研究缺乏，其安全性备受关注[15]。ODYSSEY OUTCOMES研究在18 924例患者的大样本人群中，中位随访2.8年，最长达6年，这对于PCSK9抑制剂的安全性证据无疑是最好的补充。除了局部注射部位反应外（3.8% vs 2.1%），未发现任何不良反应的增加，alirocumab治疗相关不良反应（75.8% vs 77.1%）和严重不良反应（23.3% vs 24.9%）均与安慰剂组无显著差异， 整个研究期间安全且耐受性良好， 并未观察到生物学问题、新发糖尿病及其他严重并发症等不良反应。为未来安全用于临床打下坚实的基础，是非常有前景的药物，为广大患者带来福音。

第三， 该研究证实了在心血管高危人群将LDL-C进一步降低的益处。研究预设了LDL-C的下降目标为30～50 mg/dl，兼顾了将LDL-C降得更低的探索，这是以前的类似研究并未深刻思考的。这也证实了无论是他汀还是其他降脂药，只要降低LDL-C，就可以获益。这是对胆固醇理论的巨大支持，也为未来调脂药物的联合应用增添了新的证据。

此外， 该研究的人群选择与研究结果也更贴近临床需求。（1） ODYSSEY OUTCOMES研究选择ACS患者作为研究对象，既结合了ACS患者的降脂靶点更低，也兼顾了未来alirocumab人群应用的价值探讨，较单纯研究发病率低的家族性高胆固醇血症患者更具有普遍意义，更有助于探索药物应用范围的拓展，使更多的患者受益。（2）ODYSSEY OUTCOMES研究入选已经接受最大耐受剂量他汀类药物治疗但是基线LDL-C水平仍≥100 mg/dl的高危患者，事后分析alirocumab减少了24%的MACE风险 （95%可信区间：0.65～0.87），并与29%的总体死亡风险降低相关（95%可信区间：0.56～0.90）。研究纳入的患者人群均已接受了理想的治疗，应当注意的是，该研究中针对风险更高的ACS患者，其中有89%的患者接受了高剂量他汀（阿托伐他汀40～80 mg，瑞舒伐他汀20～40 mg）及其它药物治疗，包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂和β受体阻滞剂等； 有71%的患者接受血运重建。在这些标准治疗基础上，alirocumab 仍显著降低MACE，包括心肌梗死和卒中，无疑给予人类进一步战胜ASCVD信心。（3）ODYSSEY OUTCOMES研究也是第一次证实他汀以外即非他汀类降脂药物具有降低全因死亡率的疗效。（4）考虑到当LDL-C水平极低（＜15 mg/dl） 时， 大多数心脏科医生不会继续对该类患者进行治疗。因此该研究中基于指南和临床实践，有730例患者在达到极低阈值后停止了治疗， 从而间接证实PCSK9抑制剂未来强效调脂的巨大前景。

最后值得强调的是，与血压和血糖的“J”型效应曲线不同，在慢性危险因素的三高要素（高血压、高血糖、高血脂）中，人类至今尚未找到LDL-C安全而有效的最低或最佳靶目标。 ODYSSEY OUTCOMES研究便是重要的佐证之一。 因此，ODYSSEY OUTCOMES研究与FOURIER研究一样，给人类带来了更为重要的思考与课题，即在人类已认知的LDL-C水平的基础上， PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C并具有良好的安全性，提示人类最佳的LDL-C尚未发现或暂无下限阈值， 因此， 未来对降LDL-C治疗的最低下限值的深入探讨值得期待并为其奋斗。