丹红注射液的临床研究进展

2018-01-22王赏卢宏

中国实用神经疾病杂志 2018年17期

王赏卢宏

郑州大学第一附属医院神经内科，河南郑州 450052

丹红注射液(Danhong injection，DHI)是由中国的传统中药材丹参、红花提炼而得，成分复杂[1]，且具体含量不清，主要有效成分是酚类化合物和黄酮类，如丹参素、对香豆酸、丹参酸A、丹参酸B、丹参酸D、丹参酸I、紫草酸、迭迭香酸、羟基红花黄色素A等，且每种成分的具体含量不清，其在传统医学领域具有活血化瘀、扩张血管、降脂[2]、抗炎[3]功效。研究表明，DHI其在清除血瘀、抑制脑血栓形成、改善循环等方面发挥重要作用[4]。很多食物和中草药都含有这些成分，在疾病的预防过程中占有重要地位，包括心血管疾病、卒中、肿瘤及糖尿病等。因此，针对既往研究结果，想要具体阐述何种成分在发挥作用，仍较困难，首先应清楚其主要成分[5]。

DHI是由丹参、红花按比例3∶1配比注射用水而来，临床所用成品皆为此。早期的研究使用了双重质量控制标准对DHI抗氧化活性的检测发现，在所检测的血中有十种物质是其发挥作用的主要成分。LIU等[6]研究显示，酚酸是DHI抗氧化能力的潜在效率成分；近来另一个对DHI抗氧化成分的三元网络分析结果提示，5-7和17-19片段是其抗氧化活性的最佳片段[7]；最近一个旨在科学阐述丹红注射液的有效性、物质基础和处方兼容性的研究得出有9种核心成分(丹参素、对香豆酸、丹参酸A、丹参酸B、丹参酸D、丹参酸I、紫草酸、迭迭香酸、羟基红花黄色素A)在发挥作用，无疑为今后的研究带来了新思路和新方向[4]。

1 DHI与缺血性脑卒中

体内外实验研究均表明，DHI通过Nrf2/ARE信号通路减轻脑缺血再灌注损伤，其能增加SOD、GSH水平、降低MDA表达水平，上调转录因子Nrf2、HO-1、NQO1，通过抗氧化、抗自由基损伤来降低神经功能缺损评分、减小梗死体积、减轻脑水肿，保护脑组织[8]；另有研究提示，DHI通过抗氧化、抗凝、抗血栓形成、抗纤溶活性减轻缺血再灌注损伤，且通过调控Bcl-2和Bax蛋白表达抑制凋亡信号产生神经保护作用[9]；在脑缺血大鼠丹红注射液呈剂量依赖性降低脑梗死体积、减轻神经功能缺损评分、改变氨基酸代谢及其代谢途径产生神经保护作用[10]；一个DHI对缺血性损伤大鼠海马区深入的蛋白质组学分析提示，一些蛋白的差异性表达在缺血后损伤和修复期发挥重要作用，某些信号通路及DHI应用后的刺激相关蛋白在损伤后海马区的长时程增强发挥重要作用[11]；有研究在转录因子水平的分析提示，DHI对缺血性损伤的保护作用可能通过转录因子介导的蛋白表达[12]。以往研究提示，增强的微血管内皮细胞抗氧化能力可能是DHI对脑缺氧的保护作用机制[13]。大量临床研究表明，丹红注射液可促进脑梗死患者神经功能恢复，促进病灶吸收，改善预后[14]。近期一项针对丹红注射液对脑缺血GLU-GLT-1/GLYGRα动态平衡模块的研究表明，DHI呈现剂量依赖性靶向转移[15]。丹红注射液通过局部和远隔β-肾上腺素能受体信号通路逆转脑心综合征心脏异常，该研究也表明，DHI可为多靶点DHI的合理应用提供了新的发现，可作为脑心综合征的治疗选择[16]。

尽管通过一个系统回顾当前已发表的文章来说明DHI对缺血性脑卒中是安全和有效的，但仍缺乏高质量的系统评估和分析，需要大样本和设计得当的RCT试验进一步验证[17]。

2 DHI与出血性脑卒中

临床研究表明，DHI可促进人创伤性颅内出血的血肿吸收[18]，改善预后。一项关于硫酸镁与丹红注射液防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及再出血效果对比的研究发现，硫酸镁与丹红注射液在防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、再出血方面疗效相当，且并未增加病死率[19]。一个探讨低分子肝素钙联合丹红注射液治疗高血压脑出血合并肺栓塞的疗效及安全性的研究发现，低分子肝素钙联合丹红注射液治疗高血压脑出血合并肺栓塞是一种相对安全、有效的方法[20]。但在自发性脑出血急性期，因有加重出血的风险，临床上常于脑出血进入亚急性期时(2周后)开始使用，有研究显示，能够显著促进血肿吸收，改善病人预后，降低致残率，但缺乏高质量的能够解释该中成药物作用的详细机制的阐述。

3 DHI与心脏疾病

研究发现，DHI可改善冠脉微循环、冠脉血流和内皮功能紊乱；DHI所含的多酚类物质通过释放NO发挥内皮依赖性血管舒张作用；一个基于网络药理学的研究解释了在磷酸脂多糖(LPS)、氧化的低密度脂蛋白或胆固醇结晶诱导的NF-κB、c-jun 和p38活化及内皮细胞分泌IL-1β、TNF-α、和 IL-10因子条件下，DHI展现了其全面的抗炎效果，14种活性成分在LPS诱导的内皮炎症中被证实有显著的抗炎能力[21]。另有研究表明，DHI在体内外试验均降低了IL-1、TNF-α和 MDA水平，增加IL-10 和 SOD活性，且还具有抗凋亡效果，还能增加心肌细胞Akt 和 ERK1/2的磷酸化[22]；最近，旨在研究转录因子在过氧化氢(H2O2)诱导的心肌细胞中氧化应激中的作用的研究发现，DHI通过增强抗氧化酶活性和细胞活力同时减少细胞凋亡挽救了损伤[23]；ZHANG等[24]发现，DHI通过内皮素受体B和血管紧张素Ⅱ受体1发挥抗心肌萎缩作用；DHI通过抗TGF-β介导的纤维化和血管再生减轻心肌梗死大鼠心室重塑和心脏功能紊乱[25]；糖氧剥夺和再灌注大鼠原代神经元细胞(PRNCs)也许通过提升PRNCs的抗利尿激素(AVP)表达水平诱导心肌损伤，给予DHI后，AVP会重新回复到初始水平，这可能是DHI对心脏和大脑产生共同保护作用的机制之一[26]；DHI通过提高血清PON1/SOD活性，降低MDA水平，提升老年冠心病患者抗氧化能力[27]；一项对DHI治疗急性心肌梗死、不稳定心绞痛和急性冠脉综合征的Meta分析得出，DHI对三者是具有保护作用的，但仍需要进一步的大样本多中心的验证[28-30]。另一项DHI联合经皮冠状动脉介入治疗急性冠脉综合征的系统回顾及Meta分析显示，DHI联合PCI治疗ACS能改善TER，降低PCI术后MACE的发生率。这些效应可以通过多种机制的联合作用来介导。然而，由于本研究的局限性，本研究结果应谨慎处理，需要几个严格的RCT来证实这些发现[31]。最新一项对小鼠心肌梗死的动物实验表明，DHI通过促进血管新生作用增强间充质干细胞对心肌梗死的治疗作用[32]。

4 DHI与其他

DHI可减轻低剂量(75～325 mg/d)阿司匹林诱导的胃黏膜损伤[33]；DHI可逆转阿霉素诱导的H9c2细胞心肌毒性损伤[34]；DHI通过下调肌红蛋白水平保护自发性高血压大鼠因血压高诱发的肾损伤[35]；DHI可降低高脂血症大鼠的总甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、血小板聚集风险，预防血栓形成及脂质代谢紊乱[36]；在急性胰腺炎伴肺损伤患者中，DHI通过抗炎及抗氧化损伤作用抑制进一步的胰腺及肺损伤，起到保护及修复作用[37]；丹红可能通过提高血氧浓度及肺弥散功能，降低血清TGF-β1表达增强特发性肺纤维化患者的临床治疗的有效性[38]；DHI可通过其有效成分迭迭香酸和对香豆酸发挥抗血栓作用[39]；DHI可抑制多个诱导血小板黏附、聚集及其下游钙离子和cAMP信号通路的GPCR激动剂，且丹参酚酸作为其核心抗血栓活性成分发挥作用[40]；DHI通过减轻血管重塑、上调激肽释放酶-激肽系统保护自发性高血压大鼠[41]。DHI通过促进血管再生及活化血管内皮生长因子(VEGF-A)/血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和过氧化物酶增殖活化受体δ(PPARδ)信号通路改善血糖耐受，增加2型糖尿病大鼠缺血组织处的血流恢复，促进大鼠周围动脉病的恢复[42]；DHI还能保护体外循环冠脉搭桥术时的脑损伤[43]；DHI通过抑制肝脂质过氧化、细胞凋亡蛋白酶-8活性、炎症因子IL-1β、IL-6的mRNA表达保护LPS和左旋半乳糖苷诱导的急性肝损伤[44]。研究表明，DHI通过增加人类ATP结合转运蛋白表达发挥抗动脉粥样硬化作用[45]；DHI可通过活化PPARγ介导的信号通路，抑制氧化的低密度脂蛋白诱导树突状细胞成熟[46]。另外，DHI可以改善紊乱的内皮功能，且可通过IP3受体或电压门控钙离子释放通道松弛血管平滑肌发挥扩血管作用。另有DHI对血管活性的研究发现，其主要成分丹参素作为一个非NO依赖性但PGI2介导的松弛因子，通过增加环氧合酶2基因表达及前列腺素的产生发挥DHI主要的扩张血管功能[47]。

近期一项针对高脂血症大鼠使用DHI后其主要成分原儿茶醛和羟基红花黄色A的药代动力学研究表明，二者的复合物可显著增加大鼠高脂血症的血浆清除率，对于羟基红花素A有显著的促吸收作用[48]。近来我国发现了一种新的使用纸基分析装置检测丹红注射液及其中间体的抗氧化活性，可以作为测定中药及其中间体生物活性的简单方法[49]。