睡眠记忆巩固和靶向记忆再激活对认知行为治疗的影响☆

李锐 邓云龙 李亚莉 傅芳王向

认知行为治疗（cognitive-behavioral therapy，CBT）是认知疗法和行为疗法的整合，临床上多用于抑郁障碍、焦虑障碍、失眠障碍、强迫障碍等疾病的治疗，常用的认知和行为技术有认知重建、暴露、放松训练等。研究发现CBT过程中患者会修正自身的认知、情绪和行为，加强适应记忆，削弱不适应记忆，并通过记忆重组形成新的记忆[1]，即CBT与记忆密切相关。自1994年发现睡眠能够促进睡前学习内容的记忆巩固以来[2]，睡眠与记忆巩固研究成为神经科学领域的热点。睡眠能否促进CBT的疗效也成为学者关注的问题。本文将对睡眠、记忆与CBT疗效的关系研究进展进行综述。

1 记忆与CBT疗效相关

有研究表明，治疗基线期记忆更差的可卡因依赖患者和创伤后应激障碍患者，脱落率更高、CBT疗效更差[3-4]。言语回忆成绩更差的双相障碍患者，接受CBT后更容易复发[5]。在LEE等[6]的研究中，治疗师对双相障碍伴随失眠的患者以睡眠问题为靶点开展8次CBT，每次会谈后记下希望患者记住或实施的中心思想、原则和经验等治疗要点，并在下次会谈开始前让患者报告，结果发现，患者对治疗要点的记忆量越多，失眠的改善程度越好、越不需要额外的睡眠治疗[6]。患者的治疗依从性，建立在对治疗信息的记忆上[7]，而依从性是影响抑郁症患者疗效的重要因素，DONG等[8]的研究显示重度抑郁症患者对CBT的治疗要点记忆越多，依从性越好。

因患者仅能记住 CBT中 19.6%～36.9%治疗要点[6]，HAREY等[9]根据记忆的原理提出记忆支持干预，包括注意卷入、分类、评估、应用、重复、尝试记忆、基于线索的提醒、对回忆进行鼓励等8个策略。研究者将重度抑郁症患者分为两组：认知疗法与记忆支持干预结合组、常规认知疗法组，并进行14次治疗。结果发现，相比常规认知疗法组，认知疗法与记忆支持干预结合组的患者有效率和缓解率更高[9]。

近年来，LANE等[10]从认知神经科学的角度探讨心理治疗的机制，认为心理治疗的过程包含了原有不适应记忆的激活、新记忆的获得和强化，即强调记忆在心理治疗过程中发挥的作用。CBT中认知重建技术是用合理的信念代替不合理的信念，而合理的信念须转变成患者的长时记忆才能有治疗作用；此外，暴露技术是给患者提供一个学习场景、让患者形成新的记忆[11]。可见，LANE等[10]对心理治疗机制的新观点，契合CBT认知重建技术和暴露技术的原理。因此，患者对治疗的记忆可能与CBT疗效相关，改善患者的记忆可能有助于提高疗效。

2 睡眠是记忆巩固的最佳时期

2.1 记忆巩固的相关研究行为学研究表明，学习后的睡眠可促进记忆巩固[12-14]。这种通过睡眠发生的记忆巩固，被称为睡眠依赖的记忆巩固[15]。ACKERMANN等[16]提出，清醒是记忆编码和检索的最佳时期，睡眠则是记忆巩固的最佳时期。

深入的研究发现，睡眠依赖的记忆巩固存在规律[17]。例如，配对单词比单个单词的记忆效果好[13]，高奖励材料比低奖励材料的记忆好[18-19]，对未来有关的材料比无关材料记忆好[20]，有情绪色彩场景的记忆优于中性场景[21]。被试的记忆巩固还受到指导语的影响，表现为对需要记住的材料的记忆，比需要忘记的材料更好[22]。

2.2 记忆巩固的理论假说在人类夜间睡眠中，慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）在上半夜占优势，下半夜则以快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠为主导，这为研究者采用分夜研究范式探究SWS和REM睡眠对不同类型记忆的巩固作用提供了条件，进而提出了双过程假说（dual process hypothesis）。该假说认为，SWS有益于依赖海马的陈述性记忆的巩固，包括情景记忆和语义记忆；REM睡眠有益于不依赖海马的非陈述性记忆的巩固，包括程序性记忆和情绪记忆[16]。

主动系统巩固假说（the active system consolidation hypothesis）认为睡眠中的记忆巩固源于新编码信息在SWS的重复性再激活；而且，新编码信息的再激活依赖新皮层和海马之间的对话（dialogue）；这种对话是在新皮层慢波震荡自上而下的控制之下发生的，它驱动了海马的尖波—涟漪波、丘脑纺锤波的重复性再激活[23]。

2.3 记忆巩固理论在CBT中的应用睡眠有益于记忆巩固，且患者的记忆与疗效相关，意味着睡眠可能具有促进疗效的前景[24]。ZALTA等[25]对169例社交焦虑障碍患者开展12周的团体CBT，发现治疗后得到良好休息的患者，下次治疗时症状严重程度更低；相比基线期睡眠质量好的患者，基线期睡眠质量差的患者治疗过程中的焦虑症状改善更慢、治疗后的症状更严重。另有两项研究[11,26]在患者治疗后设置了睡眠阶段，以探讨睡眠中情绪记忆的巩固能否促进疗效。在一项研究中，66例蜘蛛恐惧症患者观看14个蜘蛛视频后，进入4个实验组，其中1组睡1晚上，其他3组保持不同时间的清醒；接下来患者再次观看新、旧蜘蛛视频，且在观看间隙会听到突然的白噪音以测量交感神经的敏感性；结果表明，在第二次观看时，对于突然的噪音，只有睡眠组患者的皮肤电阻和心率降低，表明睡眠组患者出现消退的泛化[26]。KLEIM等[11]对40例蜘蛛恐惧症患者进行45 min的虚拟现实暴露治疗，然后让患者小睡或者清醒90 min；1周后评估疗效，发现小睡组患者比清醒组对蜘蛛的恐惧情绪和灾难认知减少得更多，即睡眠促进了疗效。

3 睡眠中的靶向记忆再激活

3.1 靶向记忆再激活的定义及相关研究在睡眠中再次给被试施加学习时的线索刺激，可以促进对该学习的记忆巩固，这就是睡眠中的靶向记忆再激活（targeted memory reactivation，TMR）[27]。具体来说，在学习阶段，让被试对靶刺激与声音或气味等线索刺激建立联结，并在被试后续的睡眠中，以不干扰睡眠为前提呈现线索刺激；结果发现，相比未呈现线索刺激的靶刺激，睡后被试对呈现了线索刺激的靶刺激的记忆更好。靶向记忆再激活现象的发现，说明可以在睡眠中通过外界施加的刺激来操作被试的记忆巩固。

RASCH等[28]2007年第一次在实验中验证了气味的靶向记忆再激活，研究中被试在睡前有气味或无气味的背景下学习，然后入睡或者清醒，发现只有学习和SWS都呈现气味才有改善记忆的效果，而且与清醒组相比，睡眠组被试的左前侧和左后侧海马有明显激活，说明在SWS，与记忆相关的气味线索刺激可以进入海马，且海马网络对气味线索刺激具有敏感性[28]。后续研究重复了气味的靶向记忆再激活效应[29-30]。此外，以声音做线索也能引起靶向记忆再激活。有研究发现，控制睡前的回忆精确度后，睡眠中有声音线索的物体比无线索物体的回忆精确度更高[31]。声音线索可以提高睡前记忆精准度不高的图片—位置学习材料的记忆[32]，还能够促进情绪记忆的巩固[33]。靶向记忆再激活还被应用在外语单词的学习中，母语是德语且没有荷兰语学习经验的被试先学习了荷兰语—德语词对任务，随后被分配进入睡眠组或清醒组；相比不给予荷兰单词声音线索的睡眠组或清醒组被试，只有在2期睡眠或SWS给予声音线索的睡眠组被试，才在睡后表现出线索化荷兰单词德语翻译记忆成绩的提高[34]。

3.2 靶向记忆再激活的应用

3.2.1 睡眠中的认知、行为和情绪改变 个体消极地解释模糊情景的倾向与心理疾病发病和维持有关，于是GROCH等[35]尝试在睡眠中改变被试对模糊情景的解释。实验当天，被试晚上到实验室学习模糊情景的图片与积极或消极单词的配对任务，并进行记忆测试，随后睡觉；在SWS给予被试一半单词的声音；第二天早上，被试进行记忆重测，并对类似内容的新图片和前一天学习过的旧图片的唤醒度和效价做主观评定；结果发现，相比没有呈现线索的图片，被试对呈现了声音线索的图片的记忆更好；此外，被试对呈现了积极声音线索的新图片有更积极的解释，对呈现了消极声音线索的新图片有更不积极的解释[35]。

除了改变认知，睡眠中还可以出现行为改变。好闻的气体会引起被试强烈的吸气反应，不好闻的气体会引起被试较弱的吸气反应，ARZI等[36]利用这种特点来检查被试在睡眠中的学习。研究者将好闻的气味和不好闻的气味与不同声音配对，并相继呈现给入睡的被试，以建立声音与气味的联结；睡着的被试学习到了声音和气味之间的新联系，相比与不好闻气味联结的声音，与好闻气味联结的声音出现时，被试的吸气量更大，而且这种对声音的差异化吸气行为一直持续到清醒时[36]。另一项研究中，66名自愿戒烟的被试连续记录7天的抽烟数量，然后在睡眠状态下进行实验，实验后又连续记录7天的抽烟数量；相比呈现清新空气后立即呈现厌恶性气味，或者烟味与厌恶性气味分别单独呈现的被试，呈现烟味之后立即呈现厌恶性气味的被试戒烟效果更好；而且，只有被试在2期睡眠和REM睡眠做烟味与厌恶性气味条件反射才有效果，而在清醒期做没有效果[37]。

HAUNER等[38]第一次在睡眠中改变了被试的情绪。健康被试在特定气味背景下，在核磁共振腔体中观看中性表情的面孔图片并接受电击，从而形成气味、图片与电击的恐惧情绪条件反射；接下来在被试入睡并进入SWS阶段时，再次闻到同一种气味，但没有受到电击，即开始做消退程序；被试醒来后再次进入核磁共振腔体并观看面孔图片，发现相比另外一张联结气味没有在SWS出现的图片，被试对呈现了联结气味的图片有更低的皮肤电阻，而且右前侧海马、前扣带回和岛叶激活程度明显下降，表明被试的恐惧情绪在睡眠中得到改变[38]。以声音作为条件刺激、电击作为无条件刺激，并在SWS再次听到声音，同样促进了被试恐惧情绪的消退[39]。

3.2.2 靶向记忆再激活在CBT中的应用 靶向记忆再激活也被尝试应用到治疗情景中，以探讨其能否再次激活消退记忆、提高疗效。在RIHM等[40]研究中，54例蜘蛛恐惧症患者经历2次团体暴露治疗；在第1次治疗之后，患者进入喷洒了木兰和樱花气味的房间中，轮流报告自己的积极疗效，以建立积极主观体验与气味之间的联结；随后患者被随机分为3组：清醒且没有气味再次呈现、小睡且有相同气味在非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠再次呈现、小睡且有无气味的媒介物在NREM睡眠再次呈现，清醒或小睡的时间都是90 min；1周后患者进行第2次暴露治疗；结果发现，暴露治疗之后患者的蜘蛛恐惧程度明显降低，而且第1次治疗的效果好于第2次治疗；与清醒组相比，睡眠组患者并没有更好的疗效，原因可能在于暴露治疗的天花板效应，导致消退记忆不能被睡眠中呈现的气味进一步改善，也可能在于气味与治疗成功体验之间的联结太不牢固，不能促进消退记忆；但是，在两个睡眠组中，相比呈现无气味的媒介物，闻到气味的患者额叶和顶叶的纺锤活动增加[40]。按照主动系统巩固假说，NREM纺锤波增加，可能意味着纺锤波在海马和新皮层之前建立了对话，使信息在这些脑区之间的转换成为可能[23]。

4 展望

综上，已有的研究表明，睡眠能巩固记忆，进而可能提高CBT疗效；睡眠靶向记忆再激活能改变被试的认知、行为和情绪，必将给予研究者更广泛的想象空间和探索热情。当然，现有的研究还仅限于某些特定疾病的实验研究，而且实验复杂，技术要求高，难以推广到临床使用。因而，进一步研究应在继续探索睡眠、记忆与认知行为改变机制的同时，注重不同疾病的临床应用研究和技术创新。

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