冠心病经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄的中西医结合防治研究进展

常荣凯 张培影

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.江苏省徐州市中心医院，江苏 徐州 221009）

冠心病（CHD）的病理机制是冠状动脉血管出现动脉粥样硬化，引起病变血管狭窄甚至完全阻塞，进而导致器官病变；该病发病率高，是目前最常见的疾病之一，据2009年的数据统计结果，冠心病死亡率在中国城市居民中为94.96/10万，农村为71.27/10万，对人类的生命健康造成严重的威胁。自1977年Grucntzig第一次在人体实施经皮冠状动脉成形术（PTCA）以来，经过40年广大医务工作者的不懈努力，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）不仅为冠心病的治疗手段提供了一种新的方案，并且该技术日渐成熟，目前被广泛应用于临床，也被认为是日后最有前途的技术之一。PCI术能够有效地重建患者病变血管的血运，消除或者减轻患者的痛苦，积极提高患者的生活质量，并且可有效地减少急性心肌梗死（AMI）的死亡率与致残率。虽然随着手术医师经验的积累、影像检查设备不断更新、导管技术日益先进、支持系统不断进步，PCI的治疗效果早已经获得了充分的肯定，但再狭窄（RS）的发生率极大地限制了PCI术的临床疗效［1］，困扰着该项技术远期疗效的评价。

1 PCI术后再狭窄形成机制的现代研究

1.1 血管弹性回缩 常规PCI术后局部血管的最小血管内径（MLD）和最小横截面积（MCSA）均要小于术中球囊扩张时血管的直径及横截面积，在球囊撤除后血管管腔所损失的增量即称为弹性回缩。Rensing等研究冠心病患者实施PTCA手术，在球囊成功扩张冠脉病变血管并安全撤出后，立即测量扩张血管管腔的横截面积，按照理论推测可以获得一定程度的扩张效果，但实际上在球囊撤出后至少有一半的理论扩张面积消失。部分学者认为弹性回缩是PTCA早期发生再狭窄的主要机制，同时也有包括Rensing在内的大部分学者认为支架的植入可基本消除这种弹性回缩所带来的狭窄［2］。 Costa 等［3］采用血管内超声（IVUS）手段，追踪随访PCI术后6个月的患者，发现支架植入患者病变血管的支架对称指数与支架容积并没有产生明显变化，说明在随访期内，病变血管并没有出现慢性回缩（CER）。吴轶喆等［4］追踪随访植入第3代完全可降解支架冠心病患者1个月，通过复查冠脉造影，或完善IVUS检查，发现上述PCI术后患者并没有出现明显的支架弹性回缩。

1.2 血管内皮损伤及血栓形成 在支架植入手术中，导丝通过血管进入冠脉病变部位，在输送过程中会与血管壁产生一定的摩擦，随后球囊扩张病变血管时会产生一定的压力，同时支架对病变血管壁也会产生较强的挤压；以上各种因素都可以引起病变血管斑块破裂，或者导致血管内膜剥脱、撕裂等情况，刺激血管内膜增殖，进而导致血栓形成。Li W等将SD大鼠作为研究对象，通过球囊刺激造成其动脉内膜出现一定程度的损伤，定时观察，发现7 d后受损的内膜开始增殖，在第14日达到高峰［5］。另外，血管内膜受损，内膜下胶原完全暴露在血流当中，刺激内源性或者外源性凝血途径产生瀑布式连锁反应，激活纤维蛋白原，在此基础上血小板聚集，冠脉痉挛，最后血栓形成，出现血管再狭窄［6］。

1.3 细胞因子和炎症介质介导炎症反应 PCI术后，特别是冠状动脉支架植入术（ICSI）后，支架支撑局部病变血管壁，对它产生持续的慢性机械刺激，与此同时，支架对于人体而言属于异物，会激发人体的免疫系统发生排异反应，诱使中性粒细胞、内皮细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等各种细胞合并并分泌多种炎症介质与细胞因子，比如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、黏附分子（AM）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，通过一系列反应刺激血管壁产生炎症。西方现代研究发现［7］，血管炎症是支架植入术后再狭窄的重要原因，血管内皮细胞受损、炎症因子的合成与释放、血小板与白细胞两者协同作用，破坏血管、各种化学诱导物的产生等诸多因素都在再狭窄发病机制中发挥着不可或缺的作用。Taguchi等研究同样证实，支架植入术后患者合并各种并发症，或者出现病变血管再狭窄的关键原因之一就是炎症反应［8］。Caixeta等将进行PCI手术的ACS患者纳入研究对象，进行长达6个月的追踪随访，结果表明，支架内再狭窄的患者与支架内没有出现再狭窄的患者相比，前者的TNF-α含量显著升高，说明TNF-α在支架内再狭窄的机制中起着一定的作用［9］。

1.4 基质重塑 基质金属蛋白酶（MMP）是钙锌依赖的胶原活性物质，它能特异性降解细胞外基质（ECM），通过调节细胞基质重建，细胞外MMP可影响血管平滑肌的增殖、迁移，从而进一步影响再狭窄的形成。刘永胜等通过观察冠心病PCI术后患者，发现与非再狭窄组相比，再狭窄组患者血清中MMP-9的 水 平 明 显 增 高［10］。 Katsaros 等［11］在 大 鼠 体 内 注 射MMP抑制剂后，发现其可以抑制血管平滑肌细胞的游走迁移作用，并且能够抑制血管损伤后的血管内膜增生。

1.5 肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活 血管内膜受损不仅会刺激机体血栓生成，而且可以刺激RAS系统过度亢进，局部组织的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量明显上升。国内曾报道随机选择北京协和医院心血管内科住院患者654例，纳入标准之一是所有病人都进行了择期PCI手术，研究目的是检测患者血浆AngⅡ含量，及统计院内主要心血管不良事件，研究结果证实：出现不良事件与未发生该类事件的患者比较，前者的血浆AngⅡ含量明显上升［12］。多因素Logistic回归分析表明，Ang-II是冠心病患者院内心血管不良事件的独立危险因素。血浆AngⅡ含量与择期PCI手术患者的院内不良事件预后密切相关，有一定的预测价值。

1.6 其他机制 除上述机制外，内皮祖细胞增殖迁移、P-选择素、细胞周期调控、妊娠相关α-血浆蛋白等对PCI术后再狭窄的形成均有一定的影响，尽可能减少或避免以上机制的形成对于减少再狭窄的发生率同样具有很大的意义。

2 PCI术后再狭窄的常规药物防治

2.1 抗血小板、抗凝药物 经过大量的实验研究与临床经验总结，目前普遍认可冠心病治疗的首选药物是阿司匹林与氯吡格雷，这也是目前能够有效预防支架内再狭窄，特别是支架内血栓形成引起的再狭窄病变的指南推荐药物；PCI术后，尤其是ACS患者PCI术后常同时使用抗凝药物-低分子肝素或者肝素预防血栓形成。阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板聚集，能更有效地阻止血小板活化、粘集，避免血栓形成，从而改善冠状动脉血流，减少心血管不良事件的发生率［13］。王志永等通过临床试验表明，冠心病患者行PCI手术之后，常规服用阿司匹林与氯吡格雷双重抗血小板聚集，可以显著减少术后主要心脑血管不良事件，与此同时，术后患者出现血小板下降与出血的概率并没有随之上升［14］。近年来，替格瑞洛作为新型抗血小板药物越来越受到临床的重视，多部冠心病相关的权威指南也将其收入其中。替格瑞洛是一种腺苷二磷酸受体拮抗药，可以选择性地抑制P2Y12受体抑制药的活性，与P2Y12可逆结合，预防出血以及心血管事件。贾珠银等收集84例ACS患者作为研究对象，按照随机方式将所有患者划分为实验组与对照组，观察以下不良终点事件：再狭窄发生率，急性心梗的发作次数与持续时间等；所有患者手术前常规服用双联抗血小板聚集药物的负荷剂量，并连续服用7 d。介入术后，两组患者的口服药物有所区别，对照组单服阿司匹林，实验组采取的是联合服药方案，即阿司匹林加替格瑞洛90 mg/d，两组患者按照各自的治疗方案连续服药6个月。在随后的追踪随访中发现，实验组的不良重点事件与对照组相比明显下降。研究表明阿司匹林联合替格瑞洛双重抗血小板聚集对于ACS的疗效更加明显，并且不会增加不良事件概率［15］。

2.2 降脂药物 他汀类药物是目前使用最广泛的降脂类药物，属于HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂，其作用机制是与HMG-CoA还原酶竞争细胞内结合位点，从源头上降低胆固醇的合成，最终达到使体内胆固醇清除水平增加的目的。国内研究表明［16］，瑞舒伐他汀可以显著减少PCI术后患者的白细胞介素-18（IL-18）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、血脂含量，减少PCI术后患者发生心血管不良事件的概率。杨贤义等将ACS患者作为研究对象，按随机原则分为对照组与实验组，所有ACS患者PCI术后都予以常规药物治疗，如低分子肝素、阿司匹林、美托洛尔等；实验组在常规用药基础上加用瑞舒伐他汀，追踪随访3个月，实验组的心血管不良事件发生率（11.11%）、再狭窄率（5.56%）明显低于对照组［17］。

2.3 其他药物 吡格列酮是最常用的治疗糖尿病的药物之一，属于噻唑烷二酮类，作用机制依赖于胰岛素的存在，能提高机体对胰岛素的敏感性，减少胰岛素靶器官抵抗性，目前主要用于2型糖尿病或者非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）。 近年研究发现［18］，患者在接受吡格列酮治疗后，支架内新生内膜的体积显著下降，在防止再狭窄方面有一定的作用。西洛他唑作为新型磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，同样在再狭窄的防止中发挥着越来越重要的作用。临床研究表明，如果PCI术后患者在常规双重抗血小板聚集的基础上，加用西洛他唑进行三联抗血小板治疗，可以明显减少术后患者的支架内再狭窄发生率，并且安全性比较高，不会增加出血等风险［19］。此外，卡维地洛、西罗莫司、紫杉醇等药物均在再狭窄的防治中起到了一定疗效。

3 PCI术后再狭窄的中西医结合防治

3.1 中医对于PCI术后再狭窄的认识 PCI术后患者发生支架内再狭窄的症状一般为胸痛、胸闷，疼痛性质为压榨样、憋闷样或紧缩样，可放射至其他部位，与典型的冠心病症状相似，属中医学“胸痹心痛”范畴。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》有言“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也”，提出胸痹主要的病机在于“阳微阴弦”，实质为本虚标实之证。陈可冀院士提出支架内再狭窄的病因病机是血管内膜在各种因素下受损引起“瘀血阻滞，血脉不通”，中医辨证属于“血瘀证”，人体气血瘀滞，不通则痛，因此导致血管内支架再狭窄［20］。郭维琴教授提出，冠心病患者出现胸痛症状的病因是由于气虚血瘀痰阻，患者通过行PCI术虽然有效疏通了血管脉道，但是患者已经出现了心气、心阳的耗损，支架对于血管有着持续的慢性损伤，因此人体正气持续损伤，则“虚上加虚”［21］。国医大师邓铁涛教授也指出［22］，PCI术属中医“祛邪”之法，易致正气耗伤，正气不足则使得血瘀、痰浊内生，以本虚为主，兼有实邪，共同导致胸痹的发生。靳宏光等提出，胸痹的主要证型实际上是痰瘀症，痰与瘀不仅是胸痹病的病理产物，两者同时又可以作用于人体，推动胸痹病的发展，相互影响，互相转化。血管壁脂质不正常堆积而生痰，血细胞黏滞堆积而生瘀。痰瘀互结损害血管内皮，导致患者心脉受阻痹结，进一步加重血瘀之症，这就是由痰生瘀的发病机制［23］。近年来，国内外众多学者开始在PCI术后患者防治再狭窄的治疗上采取在西医常规治疗的基础上，联合使用经方、中成药或中药提取物的方案，取得了颇为良好的疗效。

3.2 与血府逐瘀汤/胶囊联合应用 清·王清任在 《医林改错》书籍中首次提及血府逐瘀汤，该方主要用于治疗“胸中血府血瘀”等各种痹症，药性较温和，配伍合理，可以化瘀而不伤血，理气而不耗气，对于各种瘀血阻滞病症有明显的疗效。国内学者通过临床研究证实［24］血府逐瘀汤在确诊急性冠状动脉综合征并行PCI术的患者中可以降低其血脂水平，抑制炎症反应，有显著抗炎作用，可明显降低患者心血管事件的发生。王凯等［25］纳入150例PCI术后患者作为研究对象，随机分成两组，对照组75例，研究组75例，对照的治疗方案主要是常规治疗，研究组为常规治疗+血府逐瘀胶囊，定期追踪随访，1年后所有患者复查冠脉造影，造影结果表明研究组支架内再狭窄的发生率为10.7%，低于对照组的23.3%。

3.3 与通心络胶囊联合应用 通心络胶囊的组方包括土鳖虫、人参、冰片、降香、水蛭、炒酸枣仁、蝉蜕、制乳香、檀香、赤芍、全蝎、蜈蚣等成分，能够起到活血通络、益气止痛的作用。黄俊教授的研究表明，家兔血管被球囊扩张受损后，血管内膜出现不同程度的增殖，给家兔喂服通心络胶囊，能够显著抑制内膜的增殖，可有效控制血管再狭窄［26］。国内大量临床试验同样证实［27］，通心络能够显著减少患者LDL与TC含量，抑制血管平滑肌细胞增殖，降低患者体内的血液黏稠度，减少其血浆纤维蛋白原浓度，阻止炎性因子的合成与释放。陆宏伟等纳入180例PCI术后患者作为研究对象，随机分成两组，其中对照组90例，实验组90例，所有病人都常规服用PCI术后西药，对照组予以安慰剂；实验组则加用通心络；两组均连续服用12个月。追踪随访表明，实验组与对照组相比，前者的心血管不良事件发生率显著降低，说明联用通心络可以显著降低支架内再狭窄的发生率，与单用西药而言，疗效更佳［28］。

3.4 与复方丹参滴丸联合应用 复方丹参滴丸主要由冰片、三七、丹参组成。有研究表明，该药方的有效成分是三七总皂苷与丹参素。经现代药理学研究结果表明［29-31］，复方丹参滴丸具有稳定粥样斑块、抑制炎症因子、改善血流动力学指标、调节血脂、抑制心室重构等功效，能够对心脏起到较好的保护作用。宋杰丽等通过建立PTCA再狭窄动物模型，随机分为两组，对照组单独使用阿托伐他汀，实验组采取联合用药的方式，即阿托伐他汀+复方丹参滴丸，结果表明，实验组与对照组相比，前者的血管管腔横截面积显著增加，内膜增生面积显著降低，内膜增生百分比显著降低［32］。方芳等研究120例冠心病患者，所有患者都确诊为急性心肌梗死，并且行PCI术，随机分为两组，对照组常规服用双抗药物，实验组在双抗药物的基础上加用了复方丹参滴丸，一直服用3个月，实验组与对照组相比较，前者的N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8水平显著降低，对比心脏彩超左心室舒张末期内径 （LVEDD）、室间隔（IVS）、左室扩张（LVD）值较对照组亦显著降低。结果说明加用复方丹参滴丸可以在一定程度上抑制患者的左室重构［33］。

3.5 与其他药物联合应用 此外，国内学者还将麝香保心丸、血脂康胶囊、芪参益气滴丸等药物同常规治疗药物联合使用，均较单独应用常规药物取得了更为良好的疗效［34-36］。

4 总结与展望

PCI术后支架内再狭窄从中医角度分析，实际上属于“胸痹心痛”的概念，绝大部分和痰阻、血瘀、气虚等发病机制密切相关。大量临床研究证实，常规西医治疗的基础上加用具有化瘀、祛痰、益气等功效的中成药联合治疗，可明显降低再狭窄的发生，极大改善患者预后。近年来，随着国内各界专家学者对于再狭窄形成的中医病因病机的不断深入探讨以及相关证型辨证论治的不断完善，中医药相关治疗手段在再狭窄的防治中扮演着越来越重要的角色。在看到光明前景的同时，我们同样应该清醒地认识到，中西医结合的防治手段在国内并未得到广泛开展，在国际学界也鲜被认可。究其原因，目前中医药防治再狭窄的大样本实验依然不够丰富，相关中医药方剂的现代药理学研究依然不够完善，中西医结合防治仍缺乏循证医学的支持。成立医学合作中心，促进多个医学机构联手合作，建立专业体系，收集大批资料、数据与样本，推动中西医结合的诊断与治疗；深入开展中医药理论研究，为中医提供现代科学依据支持等等，都是我们下一步需要不断进取的方向。我们深信，通过医学科技的进步和广大医务工作者的共同努力，中西医结合治疗必将会为防治PCI术后再狭窄的有力武器。