中医外治法治疗恶性胸腔积液的临床及基础研究最新进展*

张 兴 史苗颜

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

恶性胸腔积液（MPE）通常是指恶性肿瘤转移至胸膜或原发于胸膜本身的恶性肿瘤所致的胸腔积液，MPE往往意味着肿瘤的转移和生活质量的下降［1］，MPE的大多数患者会出现呼吸困难、胸痛等症状［2］。MPE约占所有胸腔积液的20%，是胸腔积液中常见的一种类型。MPE是恶性肿瘤患者常见的并发症，MPE作为一种独立因素［3］，对MPE的治疗直接影响患者的预后情况［4］。已伴有MPE的肺癌或肺外肿瘤，其病程已属晚期，通常无法采用手术治疗。恶性肿瘤产生胸腔积液的机制包括淋巴液回流障碍、恶性肿瘤胸膜转移、恶性肿瘤侵犯血管、纵隔肺门淋巴结肿大等［5］。大量MPE的症状包括劳力性呼吸困难、胸痛和干咳等，这些症状发生的程度与MPE的量有直接关系，故而有效减少胸腔积液量成为临床治疗的主要目的之一。

针对MPE的治疗，西医的主要手段包括胸膜固定术、内置式胸腔持续引流、热灌注治疗和胸腔穿刺术。这些方法对老弱患者，特别是无法化疗的人群并不适用，且无论哪种方法，在治疗过程中都存在一定的局限性［6］，同时存在毒副反应。故目前急需寻求一种疗效更佳、不良反应更小的治疗MPE的方法。中药在MPE的治疗上扮演越来越重要的角色［7-8］。中医外治法治疗MPE遵循“内病外治”的原则，有其简单可行、无创伤、见效快、副作用小、经济实用、减少给药次数等特点，且避免了常规口服给药可能造成的食欲不振等不良反应。此外，中医外治法拓宽了恶性胸胸腔积液的给药途径，还可以避免消化液和肝脏对药物有效成分的破坏［9］。中医外治法在MPE治疗上的应用充分体现了中医“简、便、效、廉”的特色。

1 中医外治法的临床研究

针对MPE中医外治法的临床研究，治疗方法包括中药外敷、中药外敷联合西医治疗、中药内外治法联合西医治疗等方式。此外，有研究还加入了艾灸、TDP照射等其他中医治疗手段。

1.1 中药外敷 近年来鲜有单纯研究中药外敷治疗MPE的报道，仅有的研究也见于十余年前。贾立群等以益气消饮、温阳化瘀之抗癌消水膏（黄芪、桂枝、莪术、老鹳草、冰片等）外敷治疗MPE。治疗组有效率为42.4%，安慰剂组有效率为25.0%。结果显示抗癌消水膏可以缓解胸闷、气短等症状，显示出改善MPE的明显功效［10］。张亚声用《金匮要略》十枣汤加减外敷治疗MPE，以甘遂、大戟、芫花等煎浓汁为溶剂，以生大黄、香白芷、枳实、山豆根、石打穿等芳香开窍、破坚消癥的药物研粉密封作为基质，每次取60 g基质溶入50 mL溶剂，加少许冰片后调成膏，外敷于背部肺俞及病变处。结果治愈率20.5%，显效率44.1%，总有效率88.2%。证实十枣汤加减外敷能有效改善各种类型所致MPE的临床症状，并控制MPE的增长速度，提高生存质量［11-12］。李佩文以健脾利水、温阳化瘀之消水膏（生黄芪、薏苡仁各60 g，牵牛子、猪苓各20 g，桂枝、桃仁各10 g，莪术30 g，冰片少许）外敷治疗MPE，涂于胸壁皮肤。结果显示消水膏治疗MPE具有一定疗效［13］。

1.2 中药外敷联合西医治疗 中西医结合治疗MPE的研究已成为热门，多数学者在常规西医治疗MPE的基础上，进一步予中医外敷治法，取得了一定疗效。贾立群等以益气消饮、温阳化瘀之抗癌消水膏（黄芪、桂枝、莪术、老鹳草、冰片等）外敷治疗MPE，对照组予干扰素胸腔注射进行免疫治疗，并探讨MPE中Th1/Th2型细胞因子与疗效的关系。结果中药外敷组有效率56%，对照组有效率48%；抗癌消水膏有效组IL-2、IL-8、IFN-γ 均有上升，IL-10 下降（P<0.05）。 提示抗癌消水膏对胸腔积液、胸痛症状、生活质量有改善作用；胸腔积液癌细胞核抗原（PCNA）弱阳性率的表达有效证实了抗癌消水膏对MPE中癌细胞增殖的抑制作用；揭示MPE中Th1细胞因子优势化是抗癌消水膏治疗MPE的主要机理之一［14-15］。雷秋娥等在博莱霉素与白细胞介素-Ⅱ交替灌注胸腔基础上，予攻逐水饮、软坚散结、扶正抗癌之消水扶正膏（黄芪、白术、葶苈子、斑蝥、芫花、甘遂、雄黄、乳香、龙葵、大枣）外敷联合胸腔灌注治疗肺癌恶性胸水。结果治疗组有效率65.6%，对照组有效率53.4%。生活质量KPS评分、不良反应、3个月后复发率比较差异均有统计学意义［16］。霍志刚等在胸腔穿刺引流后灌注顺铂基础上，观察泻肺逐饮、利水平喘、扶助正气之消水散（葶苈子20 g，甘遂、大戟、肉桂、冰片各5 g，干姜、桂枝、白芥子、莪术各10 g，黄芪60 g，茯苓30 g）外敷改善MPE患者生活质量的效果。结果示消水散外敷可提高生活质量，结合腔内灌注化疗药物后疗效更显［17］。

刁哲欣等用温阳、利水、抗癌之悬饮贴膏（甘遂、大戟、五倍子各15 g，葶苈子20 g，半夏、胆南星、白芷、白芥子、吴茱萸、干姜、肉桂各30 g，鸦胆子10 g，延胡索25 g，胡椒 20粒，香油 500 g，铅丹 195 g）外敷佐治MPE。在化放疗、胸穿抽液、胸腔闭式引流、腔内注射化疗药等综合处理基础上加用悬饮贴膏的治疗组有效率88.89%，基础组有效率73.53%。提示悬饮贴膏的参与能有效促进积液吸收、抑制积液增长［18-19］。吴孝田用逐水、通络、抗癌之中药油膏（甘遂、大戟、芫花各30 g，葶苈子、桃仁、川芎、金荞麦各150 g，山慈姑300g，生大黄200 g）外敷辅佐治疗MPE。在化放疗、胸穿抽液、胸腔闭式引流、腔内注射化疗药等综合处理基础上加用油膏的治疗组有效率84%，基础组有效率61%。说明中药油膏的参与可有效改善临床症状并减少胸腔积液量［20］。何宁一等观察温化散结、利水蠲饮之中药方外敷（生黄芪、乌药、蛇莓、茯苓皮、桑白皮、生姜皮、葶苈子各 15 g，桂枝 12 g，大戟 2 g，冰片、硼砂各 5 g）外敷联合腔内化疗及深部热疗对MPE的疗效。A组胸腔穿刺引流后灌入顺铂，B组在A基础上予胸腔局部深部热疗，C组在B基础上予浓缩颗粒制剂外敷。结果C组总有效率93.33%，B组总有效率80.0%，A组总有效率76.67%，显示出中药外敷联合腔内化疗及深部热疗的显著疗效［21-22］。

1.3 中药内外治法联合西医治疗 随着中医治疗形式的不断增加，MPE的治疗手段也趋于丰富，也为MPE的中西医结合治疗提供了更多依据和方法。周雄根等研究中药配合化疗治疗恶性胸腹水的临床疗效。对照组予氟尿嘧啶或顺铂，治疗组在此基础上予中药内服和中药外敷（生大黄、白芷、枳实、山豆根、石打穿、甘遂、大戟、芫花、薄荷）。结果治疗组较对照组更有效［23］。孙树枝等在艾灸疗法联合温阳重剂治疗MPE的疗效时，将中药外敷与艾灸相结合。对照组胸腔穿刺引流后注入氟尿嘧啶加鸦胆子油乳，治疗组在此基础上应用艾灸疗法联合重剂温阳药内服及外敷。施灸时予生黄芪、龙葵、川椒目、桂枝各10 g，细辛6 g，肉桂3 g，敷于神阙、百会、大椎、肺俞、膏肓、肾俞等，用艾条对准这些穴位熏烤，在此基础上内服温阳重剂。治疗组总有效率88.89%，对照组总有效率53.57%。证实艾灸联合中药温阳重剂治疗的有效性［24］。 杨忠明等［25］研究加味五参四苓汤联合逐饮散配合顺铂胸腔化疗对MPE的影响。对照组在胸腔抽液后注入顺铂；实验组在对照组基础上予以加味五参四苓汤煎服，并予逐饮祛邪之逐饮散（椒目、槟榔、牵牛子、葶苈子、甘遂、大戟、蟾蜍皮、壁虎、冰片等）外敷，并以TDP外照射。结果实验组控制胸腔积液总有效率为85.71%，对照组为63.33%，还证实实验组可改善免疫功能 （分别与对照组及实验组治疗前比较， 实验组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显增高而CD8+下降），并可提高生活质量，比单独用顺铂疗效好。

2 中医外治法的基础研究

中医外治法治疗MPE的基础研究相关文献数量较少，目前有学者研究抗癌消水膏外敷对MPE大鼠模型的影响，MPE模型均通过胸膜腔接种肿瘤细胞而建立。田鑫等研究抗癌消水膏外敷对Walker-256瘤株Wister大鼠MPE模型胸膜粘连的影响及作用机制。重组白细胞介素-2（rIL-2）组予胸腔注射rIL-2注射液4万U，基质组和中药组于大鼠右侧背部分别外敷硅霜和抗癌消水膏（黄芪、桂枝、莪术、老鹳草、冰片等）16 mg/（kg·d）。最终发现抗癌消水膏能促进胸膜组织表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这可能是抗癌消水膏促进胸膜粘连的机制之一，从而实现治疗MPE的目的。其机理为抗癌消水膏有效成分透皮后，损伤胸膜间皮细胞，激发淋巴细胞等炎症细胞应答，表达MCP-1后引起胸膜纤维化。研究也发现抗癌消水膏不能促进肺组织中MCP-1的表达，故无法促使肺部炎症应答或肺纤维化［26］。程志强等研究抗癌消水膏外敷对人肺腺癌A549细胞裸小鼠胸膜转移模型的影响。抗癌消水膏组予抗癌消水膏（黄芪、桂枝、莪术、老鹳草、冰片等）外敷于裸鼠胸壁，基质对照组予等量基质（甘油淀粉组成的膏状制剂）外敷，顺铂组于第1日和第5日各注射1次顺铂，健康对照组为未接种肿瘤的健康裸鼠。结果显示抗癌消水膏外敷治疗胸膜转移模型小鼠时，既可延长生存时间，又能提升生活质量［27］。

中医外治法治疗MPE的基础研究数量较少，究其原因，中药外敷于模型动物的实际操作不便，如药物易脱落等；除此之外，中医外治法治疗MPE尚未完全普及也是另一主要因素。

3 中医外治法治疗MPE的相关分析

中医药是治疗MPE不可或缺的手段。中医学认为，恶性胸腔积液属“悬饮”范畴。《金匮要略》提出“饮后水流在胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”。胁肋为气机升降之道，饮停胸胁，则脉络受阻，气机不利［28］，故“悬饮”可见胸胁胀满疼痛、气短息促等症状。

中医外治法体现了“表里互通、治表及里”的理念，通过穴位及经络的传导、皮肤的直接透入发挥作用，就近祛邪［29］，提高局部药物浓度，以实现减少恶性胸腔积液量和缓解临床症状的目的，而提高生活质量和延长生存期则是目前MPE治疗的终点目标。

3.1 药物及治法分析 甘遂、大戟、葶苈子、黄芪等药物在所检文献中多次被用于MPE的中医外治法中。泻水逐饮、温经通阳、活血解毒乃治疗MPE的基本法则。见表1。

表1 所检文献MPE中医外治法高频药物统计

从统计中可以看出，各学者所选MPE中医外治法的方药多基于“《金匮要略》十枣汤”，取其逐饮泻浊之功效，此法的临床疗效已被相关研究充分证实。事实上，十枣汤和葶苈大枣泻肺汤也是MPE中药内服的常用方剂［30］，中医外治法治疗MPE的基本方与此相同。葶苈子、黄芪等利水药物的使用均是逐水之法的进一步拓展。

桂枝和肉桂的应用，则体现了《金匮要略》中的经典论述——病痰饮者，当以温药和之。饮为阴邪，遇寒则聚，遇阳则行，得温则化。“温药”使阳气得以振奋，腠理得以开发，水道得以通调。莪术、生大黄等活血化瘀之药物的加入，有助于水液代谢，正所谓“血不利则为水”。此外，冰片的抗癌解毒之功亦是治疗MPE不可或缺的法宝。

3.2 剂型分析 MPE中医外治法在所检文献中选用的药物剂型多为油膏、膏药和箍围药。 油膏、膏药、箍围药均是常用的中医外治药物剂型。油膏即软膏，优点是滑润、柔软、无板硬黏着之感，非常适合大面积的病灶；膏药即硬膏，优点是富有黏性、使用便捷、可固定并保护患部。箍围药则是药粉和液体调制成的糊剂［31］，事实上在MPE的外治法应用中，箍围药的作用已不局限于“箍集围聚、收束疮毒”，更主要的是取其逐水之功效。油膏或膏药在使用上更加方便，所以其在MPE的外治应用上更加广泛。见表2。

表2 所检文献MPE中医外治法剂型统计

3.3 临床治疗方式分析 中药外敷联合中药内服和（或）西医治疗，是目前各学者研究MPE中医外治法的普遍方式，这也符合临床的实际情况，更有助于提升MPE患者的临床疗效。见表3。

表3 所检文献MPE中医外治法治疗方式统计

此外，艾灸、TDP照射等中医治疗手段也可被纳入治疗方法中。例如，TDP照射配合中药外敷，使药物有效成分在电磁波作用下更好地透皮吸收。中医综合治疗体现了中医治疗种类多样的优势。

4 问题与展望

外敷剂型单一、方药组方随意、缺乏多中心研究、评价标准不统一等是中医外治法治疗MPE相关研究普遍存在的问题［32］。

激发炎性反应［26］、调控细胞因子［15］、改善免疫功能［25］等，已被证实是MPE中医外治的重要治疗机制。从其他研究［33-34］可得到启示，改善血管通透性、促使胸腔内纤溶及凝血系统失衡等，可作为进一步研究方向，完善中医外治法治疗MPE的机制研究。

此外，通过分析中医外治法治疗MPE的临床及实验研究文献，发现以下问题尚有待进一步完善。1）辨证分型严重欠缺：鲜有研究将MPE进行辨证外治，纳入标准通常缺少证型判断。有学者［35］研究近10年MPE的中医应用时发现，有关中医辨证治疗的应用并不多，治法多以逐水为主。因此如何完善辨证论治体系，同样是研究MPE中医外治急需解决的问题。2）缺乏实验室指标：多数临床研究仅以临床表现作为评价标准，缺少实验室指标的支持。实验室指标的进一步完善可为MPE中医外治的疗效提供有力依据。3）缺少某一确定癌病的研究：如缺少肺癌伴MPE的针对性临床或实验研究，无法明确原发癌病的相关结论。4）动物实验类研究较少：在中医外治法治疗MPE的动物实验方面，未来研究及拓展的空间较大。随着通过中医外治法治疗MPE的理念逐渐得到重视，相关实验类研究势必越来越多。

另外，今后可进一步加强中药外治剂型的研究，借助现代科技，提高中药外用的透皮效率，增加药物的吸收，开发一些简便、实用、高效的剂型，前景十分广阔。