CEUS定量分析在肾脏肿瘤诊断中的应用

夏 祯，金利芳，杜联芳

(上海市第一人民医院超声医学科，上海 201600)

DOI：10.13929/j.1003-3289.201710113

肾癌严重威胁人类的健康。2015年中国新发肾癌66 800例，死于肾癌者达23 400例[1]。CEUS不仅可弥补传统超声在微循环显像上的不足，还具有实时、动态及安全等优点，且可较好地判断有无肾脏占位及其性质，故在临床广泛使用，但存在依赖操作者经验、肉眼判断易偏差及缺乏诊断标准等问题；CEUS定量分析技术可解决上述问题，分析病灶更为客观可靠。本文对CEUS定量分析技术在肾脏占位诊断中的应用进行综述。

1 CEUS定量分析基础

CEUS主要通过使用超声造影剂(ultrasound contrast agent, UCA)来增强对病灶微血管的显示，以达到诊断目的。二代UCA声诺维为脂质包裹的六氟化硫，微泡大小及在血管内的流变学性质类似红细胞，不进入组织间隙。微泡在低机械指数声压作用下非对称性膨胀收缩，产生高于周围组织的稳定谐波信号；借助谐波成像技术，CEUS可清晰显示组织的血流灌注。CEUS定量分析技术的基础如下：在一定浓度范围内，CEUS信号强度与微泡含量呈线性相关，而微泡含量与组织血流灌注量相关[2-5]。

2 CEUS定量分析方法分类

2.1 时间-强度曲线(time-intensity curve, TIC)分析法 TIC分析法是目前诊断肾脏占位最常用的定量分析方法，利用定量软件来获取ROI内信号强度随时间变化的情况，绘制曲线，获取相应定量参数。常见参数：①灌注参数，反映造影剂充填量，与微血管网密度有关，包括峰值强度(peak intensity/max intension, PI/IMAX)及曲线下面积(area under the curve, AUC)等；②时间参数，反映造影剂充填速度，与血管大小、形态及通畅性有关，主要用来评估微血管功能[6-9]，包括达峰时间(time to peak, TTP；造影剂开始进入ROI至达到PI所用时间)、到达时间(arriving time, AT；注射造影剂后ROI信号强度增强到超过其基础强度10%所用时间)、上升时间(rise time, RT；ROI信号强度从基础强度5%～95%或10%～100%所用时间[6-7])、廓清时间(washout time, WT；肿瘤回声开始低于周围正常组织的时间点)以及造影剂平均通过时间(mean transit time, mTT；ROI升高至50%PI而后降低至50%PI所用时间，或从PI这一时间点降至50%PI所用时间[7])等。

2.2 参数成像法 常用参数成像软件有Sonoliver、Vuebox等，应用动态血管模型(dynamic vascular pattern, DVP)及参数图可提高诊断阈值。DVP可显示ROI与对比区回声强度差随时间的变化[10]，参数图以暖色(红色及黄色)提示相对于对比区的高增强，冷色(蓝色)反之；造影结束后则可将ROI内时间相关参数按时间短长分别从紫色、红色、黄色、亮蓝色编码至深蓝色，形成相应时间参数图[11]。恶性肿瘤相关时间参数图多表现为五彩斑斓[11-12]。DVP受限于ROI的选择，反映信息较为单一，而参数图分析则较为主观。故常以参数成像法作为TIC法的辅助分析手段，通过DVP联合TIC或参数图寻找病变的最大增强区域，以更全面客观地分析病灶性质。

2.3 血管识别成像(vascular recognition imaging, VRI)技术 VRI技术采用成像软件分离组织的回波信号和UCA的二次谐波信号，图中以绿色代表肿瘤微循环中的造影剂，以红、蓝色代表进出肿瘤的较大血管。定量分析时，采用图像处理软件计算肿瘤增强最明显时刻ROI内绿色区域所占像素比例，通过比较即可判断肿瘤微循环血流变化情况[13-14]。由于此法判断截点及后期图像处理依赖于操作者经验，且与参数成像法有重叠，故临床不常使用。

2.4 三维CEUS(three-dimensional CEUS, 3D-CEUS)技术 3D-CEUS通过三维探头及三维重建技术，能立体展示ROI血流灌注全过程，有助于判断病灶与周围组织相对位置[15]。研究[16]表明，3D-CEUS在显示病灶边缘细节及病变滋养血管方面优于2D-CEUS。3D-CEUS定量分析主要有2种操作方式：①选择病变3个互相垂直的平面作为ROI，以3个等深度正常组织的平面作为对比区，通过数据处理软件自动生成TIC，计算mTT、TTP、PI等参数后进行数据分析[17]；②通过QLab等超声分析软件，采用MPR，同时分析3个平面所有数据块，再通过测量分段分层轮廓体积，计算血流灌注区或无灌注区与肾脏容积的比值[18-19]。3D-CEUS缺点为采用宽频容积探头，对体积较大肿瘤的显像效果不佳；对患者配合度要求较高，对软件及技术有依赖性，后期处理较为复杂。

3 CEUS定量分析技术诊断肾脏占位

肾脏恶性占位以肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)最为常见，其中肾透明细胞癌(clear cell RCC, ccRCC)约占72.9%，肾乳头状细胞癌(papillary RCC, pRCC)、肾嫌色细胞癌(chromophobe RCC, chRCC)分别占约15.7%和5.0%[20]；肾脏良性占位则以血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)较为常见。精准判断良恶性病变及RCC亚型对选择治疗策略和判断预后具有重要作用。既往研究[7]多以全部病灶(ROItumor/ROImass)区域作为ROI，但由于肿瘤区域包含钙化及坏死，无法完全代表肿瘤实质灌注。近年来，以最大增强区域(ROImax)作为ROI的研究较为多见。造影剂注射方法多采用经静脉团注法，剂量为1.2 ml[7,21-22]与1.5 ml[9,23]。

3.1 鉴别肾肿瘤良恶性 术前准确判定肾脏占位的良恶性，对判断是否需要进行手术治疗具有重要意义。临床对于肾脏良性占位病变一般仅需随访，而对恶性占位则首选手术治疗。由于良恶性占位之间存在微循环差异(肾癌常具有相对异质化的微血管分布)，而血供特点则存在交叉(ccRCC通常为富血供，AML、chRCC和pRCC则通常为乏血供)，故鉴别良恶性肾脏占位所用参数以时间参数为主，灌注参数为辅。忻晓洁等[9]观察47例小肾癌(最大径≤3 cm)和8例AML肿瘤明显强化区，发现小肾癌达峰时间小于AML；而王颖鑫等[24]却认为小肾癌不存在明显的快速增强。

RCC血管分布相对异质化和高比例坏死的特点可导致ROImax和ROItumor内时间参数差异。Li等[7]发现RCC的ROImax内所有时间相关参数(RT、TTP及mTT)均小于ROItumor内相关参数，而AML的ROImax和ROItumor内时间相关参数则较为接近。Cai等[25]提出由于RCC内部不均质的特性，可使ROImax具有快出、整体慢出的特点，导致廓清时间差(wTmass-wTmax, ΔwT)，表现为恶性大于良性；以ΔwT>4.72 s和ΔI60(60 s时增强强度，ΔI60=I60max-I60refer)>8.52%为诊断标准，CEUS定量分析技术诊断RCC特异度(99.1%)较传统超声(71.4%)提高。

3.2 鉴别肾脏占位亚型

3.2.1 ccRCC、pRCC和chRCC RCC亚型决定其对生物靶向治疗、免疫治疗等的反应性。ccRCC血管网丰富，而pRCC和chRCC则被认为是乏血供肿瘤。与鉴别良恶性相反，鉴别RCC亚型多以灌注参数为主，时间参数为辅。李春香等[23]发现ccRCC的PI高于肾皮质，而pRCC和chRCC的PI低于肾皮质。另有学者[7]发现，ccRCC的相对PI和相对AUC(ROImax与ROIrefer相比)较pRCC和chRCC更大，而相对TTP反之。在数据截点选择上，潘宏等[21]认为以(肿瘤达峰时的增强强度-正常肾实质达峰时的增强强度)/正常肾实质达峰时的增强强度×100%=0.05%为阈值，鉴别诊断ccRCC和chRCC的准确率较高，敏感度和特异度分别为82%和100%，ROC的AUC为0.969。Lu等[26]采用参数模型法联合TIC法，发现高增强组即动态血管模型Ⅰ型(始终高增强)和Ⅲ型(高增强后伴随低增强)中以ccRCC和AML为主，低增强组即Ⅱ型(始终低增强)中4种亚型比例相仿；高增强组中以肿瘤-皮质(tumor-to-cortex, TOC)增强比率(肿瘤与正常肾皮质峰值强度之比)146%为阈值鉴别诊断ccRCC与AML的敏感度和特异度分别为71.4%和71.4%；低增强组中以TOC增强比率54.2%(57.4%)为阈值鉴别诊断ccRCC(AML)与pRCC和chRCC，敏感度和特异度分别为94.8%和95.5%、90.0%和96.4%。

3.2.2 AML与上皮样AML(epithelioid AML, eAML) 2016年WHO肾脏占位病理学分类[27]中，将eAML与AML分开，eAML单独成为亚类。eAML因潜在恶性的特点需手术治疗，故术前正确鉴别eAML与AML十分重要。eAML在增强图像或定量参数上与AML均有重叠，需以定量参数联合增强图像方可鉴别。Lu等[22]发现ccRCC的RT和TTP均小于eAML和AML，AML的TOC增强比率小于eAML和ccRCC；以TOC增强比率>97.34%、异质性增强或出现假包膜(三者择一或多)鉴别AML与eAML和ccRCC，敏感度和特异度分别为80.0%和87.5%，而如何鉴别eAML和ccRCC(二者手术方式不同)尚未明确。

4 问题与展望

目前CEUS定量分析技术诊断肾脏占位存在以下问题：①在病例选择上，目前研究集中于几种常见肾脏肿瘤，深入到亚型层面的研究较少见；②在定量分析方法上，目前均属于半定量，ROI的选择存在人为干预，客观性较差；③在操作过程中，造影剂剂量、仪器及软件均不同，且呼吸和背景因素也会严重影响定量分析结果[28]；④目前定量分析多为在二维平面上的研究，无法全面观察空间立体结构及判定周围及全身情况。

综上所述，CEUS定量分析可反映肾脏病灶血流灌注情况，有助于鉴别肾肿瘤良恶性及其亚型，为临床早期诊断及合理诊疗提供重要的影像学依据。

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