儿童重症渗出性多形红斑治疗进展

商丽娜

作者单位：116012 辽宁 大连，大连医科大学附属大连儿童医院

渗出性多形红斑是一种皮肤黏膜的急性非化脓性炎症，重症渗出性多形红斑(erythema exudativum multiforma major, EEMM)是多形红斑的重症型，目前认为包括斯-琼综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)。发病机制多由感染、药物及某些疾病等变应原引起的免疫损害及炎症反应，临床表现为皮肤及黏膜出现斑点或瘀斑，其上可出现水疱、大疱，尼氏征可阳性，起病急，全身症状重，可出现肺炎、消化道出血、坏死性胰腺炎和败血症等严重并发症，可出现多脏器受累，多死于感染，死亡率达5%～15%[1]。目前文献报道发病率虽然不高，但病情严重，死亡率高，早期及时治疗能改善预后。本文就儿童重症渗出性多形红斑的治疗进展进行综述。

1 一般治疗

立即停用可疑致敏药物，补液利尿，促药物排泄；对存在感染的患儿根据药敏结果选用不易过敏的抗生素治疗；加强皮肤及眼部、口腔黏膜的护理，必要时可请专科协助；尽早行肠道喂养，病情需要可行鼻饲喂养；注意水电解质平衡，保证热量供应；注意保暖。

2 糖皮质激素应用

糖皮质激素通过抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减少血中淋巴细胞数量起到免疫抑制作用；而且具有快速、强大的非特异性抗炎作用，抑制毛细血管的渗出和水肿，也抑制白细胞浸润和吞噬，减轻炎症反应；通过抑制抗原抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放炎性物质作用抗过敏；因为激素的这些优点广泛应用于因免疫、过敏、炎症反应问题引起的各种疾病。糖皮质激素根据对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)作用时间长短分为短效、中效和长效三类，短效代表是氢化可的松，对HPA轴影响小但是作用弱，有肝脏损伤风险，很少用；长效如地塞米松、倍他米松等虽然抗炎作用强，但是对HPA轴影响大，适合短期用；中效如泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)、甲泼尼龙(甲基强的松龙)等，泼尼松没有生理活性，需在肝脏转化为泼尼松龙后起作用，有肝脏损伤风险，而甲泼尼龙是泼尼松龙C6位被甲基取代的产物，有更强的抗炎作用，没有肝损伤风险，钠水潴留轻，对HPA轴影响较小，目前认为是免疫性疾病的首选长期治疗药物。儿童常用甲基强的松龙［2-4］：1～2 mg/（kg·d），静脉应用，早8：00给药；若效果不好可增加原剂量的1/3～1/2；病情仍未控制，可用甲基强的松龙冲击量15～30 mg/（kg·d），连用3 d(应＜5 d)；待病情好转、皮疹无明显渗出及新出皮疹及体温平稳时，激素开始减量，若给药剂量较大，首次可减50%，以后根据病情可以最多减本次给药量的20%，病情急性期后可改为口服泼尼松治疗，1个月左右减停激素用量。耿建华等[5]报道重型渗出性多形红斑20例应用甲基强的松龙治疗总有效率达90%，无明显后遗症；Schneck J等[6]采用大剂量激素治疗SJS及TEN均取得良好疗效；谢颖等[7]对儿童渗出性多形红斑41例的临床分析中指出，早期诊断和足量使用激素进行干预是治疗的关键，可明显改善预后。但应注意长时间大剂量激素应用可能会导致感染、胃肠道出血、高血压等并发症，儿童可能会影响生长发育。也有人认为糖皮质激素的使用是增加死亡率的一个独立危险因素，对单纯疱疹病毒感染应用激素应慎重。

3 免疫球蛋白应用

免疫球蛋白可以中和抗原，抑制细胞因子炎性介质释放，减轻免疫损伤，提高免疫力，预防感染。用法：总量2 g/kg，分4～5 d给予。王红燕等[8]在不同剂量静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗重症药疹的临床研究中得出，大剂量[0.4 g/(kg·d)]与中等剂量[0.2 g/(kg·d)]连用5 d，两者退热时间和住院时间无明显差异，但是皮疹消退时间有统计学差异。赵征红[9]在静脉注射丙种球蛋白治疗小儿渗出性多形红斑临床疗效分析中，丙种球蛋白[400 mg/(kg·d)]联合激素有效率达90%，单纯激素治疗有效率70%，二者差异有统计学意义。梅永红等[10]在对151例重症药疹临床分析中也指出，激素与免疫球蛋白联用比单独应用激素效果更好，而且可以减少激素的用量；但是余炳前等[11]研究112例重症药疹病例后认为，免疫球蛋白并没有减少平均起始激素量和平均激素总量、不能缩短平均住院日和降低死亡率，但能缩短皮疹好转时间，预后好。李正斯[12]报道甲强龙联合丙球比单独丙球治疗效果显著。综上所述，免疫球蛋白不建议单独用于渗出性多形红斑的治疗，建议与糖皮质激素联用。

4 免疫抑制剂

目前广泛应用于对激素耐药的免疫性疾病的治疗，但由于其不良反应多且严重，在重症渗出性多形红斑治疗中仍处于研究阶段，国内应用免疫抑制剂治疗的文献非常少。

4.1 环磷酰胺 通过杀伤免疫细胞抑制免疫反应，主要杀灭B细胞，抑制T细胞，可以提高激素疗效，减少激素用量。荆鲁华等[13]对免疫球蛋白联合糖皮质激素、环磷酰胺治疗重症药疹的临床疗效观察中指出，在对症状改善和住院时间比较上差异有统计学意义，但总有效率(环磷酰胺组95.12%，对照组92.68%)无统计学差异。

4.2 其他免疫抑制剂 环孢素A通过抑制CD8细胞抑制表皮细胞凋亡；乌司他丁抑制TNF-α等炎症介质；此种药物国内均没有文献报道可用于治疗儿童重症渗出性多形红斑。外文文献[14-15]报道用于治疗SJS和TEN常规治疗无效下使用，取得一定疗效，尤其是环孢素国外应用较广泛。

5 TNF-α抑制剂

依那西普(Etanercept)，通过竞争抑制TNF-α与受体结合，降低TNF-α生物活性，达到治疗目的。

6 中药治疗

陈玉常[16]报道：中医认为激素为燥热之品，知柏地黄丸为清热之物，可减轻激素副作用，用法：8粒/次，3次/d；陈明岭等[17]报道采用清热解毒类重要治疗重症药疹也取得一定疗效；雷公藤被认为是中药中的激素。但笔者认为中药过敏率高，且缺乏大样本研究，可根据病情应用于恢复期治疗；中药可能会是将来治疗儿童重症渗出性多形红斑一个趋势。

7 血液净化

近年来由于血液净化技术的飞速发展，血液净化也应用于治疗儿童重型渗出性多性红斑。血液净化技术不仅可以清除相关药物及代谢产物，还会减轻炎症反应，维持机体内环境的稳定。采用模式为血浆置换、血液灌流、连续血液透析滤过和两种或者三种模式的联合治疗。许雪芳[18]报道在对6例重型药疹患者采用血液灌流取得良好效果。温海洋[19]报道采用连续血液净化模式比传统模式在炎症清楚、皮疹改善、并发脓毒症等方面均比传统治疗有明显优势。血液透析治疗可以显著改变预后，对一些严重的患儿来说可能是挽救生命的一种手段，但是血液净化时血管通路的建立，血流动力学的监测会增加感染的风险。

8 基因治疗

国外有文献报道，人类基因HLA-B*1301携带者与氨苯砜易感性有一定关系[20]；国内也有关于HLA-B*1502与卡马西平易感性相关报道[21]；建议应用此类药物前先进行基因检测，避免不良反应发生，也为靶向药物研发提供方向。

9 小结

目前儿童重症性渗出型多形红斑的发病机制仍不十分明确，但是此病发病急、进展快、预后差，在合理用药的基础上应预防此病的发生。在治疗上激素及免疫球蛋白的应用仍存在争议，但治疗效果绝大部分文献证明是有效的；免疫抑制剂及中医药的治疗或许会是今后的一个发展趋势；血液净化对危重症的治疗是有益的，已经成为挽救患儿生命的一个重要手段。临床医生应根据患儿不同个体情况制定具体治疗方案，采用综合治疗手段，减轻并发症及后遗症，降低死亡率，改善生活质量。