血清TSGF、HE4和CA-125水平联合检测在卵巢癌诊断中的价值

兰新志

卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但其死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，近年来，发病率且呈上升趋势[1，2]。由于卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能较复杂，早期症状不典型，发现时往往都已为临床晚期，患者的5年生存率也由70%～90%降到20%～30%[3]，对妇女生命造成严重威胁。卵巢癌患者术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30%，大多数已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官，所以在早期确诊对卵巢癌的治疗至关重要。研究表明，CA-125作为是肿瘤细胞膜的结构成分虽然早已被引入临床肿瘤诊断、但因其特异性不高而被临床所忽视[4，5]。TSGF是恶性肿瘤及其周边毛细血管大量扩增并随着肿瘤的形成和增长逐渐释放到外周血液中的一类物质[6]。早年研究发现存在人体中，影响恶性肿瘤血管增生，在肿瘤形成早期即明显升高，因其敏感性高检测方便，结果稳定。临床上常常作为广谱肿瘤标志物筛查指标[7]。HE4是一种新的肿瘤标志物，相关研究表明其在卵巢癌早期诊断中具有一定的价值[8]。本研究就以上三种肿瘤标志物的特性，进行联合检测，以期提高卵巢癌诊断的敏感性和特异性，为临床诊疗提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取郑州市妇幼保健院2016年10月至2017年5月经病理确诊的卵巢癌[9]患者58例，年龄52±12岁。其中依据病理分期I期18例、Ⅱ期20例、Ⅲ期20例、无Ⅳ期病人；46例良性卵巢肿瘤患者，年龄在50±11岁；健康体检者36例，年龄53±11岁；三组人群年龄上无统计学差异（P＞0.05），纳入统计的疾病组病人都未进行手术及放化疗治疗，无其他相关疾病。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 三组实验人群均在治疗前清晨空腹时静脉采血4ml，疾病患者治疗后一周清晨空腹再次采血，所有标本均在2h内送检，离心取血清上机检测。

1.2.2 仪器与试剂 运用罗氏Combas6000全自动发光分析仪及配套试剂检测CA-125。日立H7600-1全自动生化分析仪及配套试剂检测TSGF。HE4采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测，由上海一研生物科技有限公司提供的试剂检测。所有检测均按仪器及试剂说明书规范操作，质控均在控。

1.2.3 阳性判定标准 TSGF＞65U/ml，CA-125＞35 U/ml，HE4＞150Pmol/L。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理。所有数据采用均值±标准差（x±s）表示，两组数据比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组病人血清TSGF、HE4和CA-125水平比较 依据统计分析发现，A与B、C组血清TSGF、HE4和CA-125水平组间有统计学意义（P<0.05），B组与C组血清CA-125水平具有统计学意义（P<0.05），而TSGF和HE4水平B组与C组之间差异较小，组间无统计学意义（P>0.05），结果见表1。

表1 三组病人血清TSGF、HE4和CA-125水平（x±s）

2.2 TSGF、HE4和CA-125水平与肿瘤病理分期的关系比较 由表2发现，卵巢良性肿瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期四组比较，TSGF、HE4和CA-125水平逐步上升，各组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表 2。

表2 TSGF、HE4和CA-125水平与肿瘤病理分期的关系比较

2.3 TSGF、HE4和CA-125水平与卵巢癌治疗前后的比较 卵巢癌患者经手术治疗后，血液中TSGF、HE4和CA-125水平在治疗前后比较均有统计学意义(P<0.05)，见表 3。

表3 TSGF、HE4和CA-125水平与卵巢癌治疗前后的比较（x±s）

2.4 TSGF、HE4和CA-125单独及联合检测的灵敏度、特异性、准确性比较 统计发现，单项检测时TSGF准确率最高达85.55%，HE4的特异性最高88.58%，而CA-125最高，联合检测时灵敏度、特异性、准确性均提高到89.56%、93.35%及85.25%，结果见表4。

表4 TSGF、HE4和CA-125单独及联合检测的灵敏度、特异性、准确性（%）

3 讨论

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，各年龄段均有发生，临床症状表现不典型，早期很难发现，早起确诊成为临床一大难题。近几年，随着医学技术的发展，很多血清肿瘤标志物在临床上推广应用，使卵巢癌和癌前病变得以早期发现及治疗。最早应用于卵巢癌早期诊断的是CA-l25，临床研究表明其在卵巢癌和癌前病变中都能检出，其水平高低与与疾病的严重程度一致[10]，与本研究相符，因其诊断的广谱性，在一些如月经期、子宫内膜异位症、卵巢囊肿等良性病变中同样出现升高，所以不足以作为诊断早期卵巢癌的特异性标志物，临床上急需敏感度和特异度较高的标志物联合检测来提高卵巢癌诊断率。

TSGF是肿瘤形成和增长过程中逐渐释放到外周血液中，影响肿瘤及其周边毛细血管大量扩增的物质。早年学者研究发现存在人体血液的TSGF，对恶性肿瘤血管增生起重要作用，在肿瘤早期即表现出明显升高。血清TSGF是一种新的、敏感性和特异性较高的广谱肿瘤标志物[11]。因其检测方法简便，结果稳定可靠。临床上对卵巢癌及良性肿瘤的初筛、诊疗有重要临床价值。HE4正常情况下人体表达非常低，而在卵巢癌患者血清中均高度表达，有关报道88%的卵巢癌患者都会出现HE4 升高的现象[12，13]。 与 CA125 相比，HE4 的敏感度更高、特异性更强，尤其在疾病初期无症状表现的阶段。HE4作为一种新的肿瘤标志物越来越来受到临床关注，本结果显示，卵巢癌诊断时，血清TSGF、HE4和CA-125水平在卵巢癌组与卵巢良性肿瘤组和健康对照组比较均有显著差异，具有统计学意义(P<0.05)；卵巢良性肿瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期四组比较发现，TSGF、HE4和CA-125水平逐步上升，各组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；单个指标检测时灵敏度、特异性、准确性很难达到临床早期卵巢癌的诊断标准，联合检测时，不仅提高了卵巢癌临床诊断率，还能更好判断肿瘤良恶性以及疗效的评估。联合检测时灵敏度、特异性、准确性均提高到89.56%、93.35%及85.25%，与刘青青等[14]报道 CA125、CA199、CEA 三项联合检测的阳性率达80.0%相当，而在特异性和灵敏度上却略优于CA125、CA199、CEA三项联合检测。与刘群结[15]报道的 CA125、CEA、HE4检测比较特异性和准确性相当，灵敏度优于后者。TSGF、HE4和CA-125联合检测可避免单一应用的阴性结果造成疾病复发监测的漏诊，大大增加卵巢癌诊断的准确性。此外还可以联合指标计算ROMA指数（恶性风险计算方法），对卵巢癌进行风险分级[16，17]，为临床治疗提供参考依据和效果评估，做到术后疾病监测，改善管理。

综上所述，采用TSGF、HE4和CA-125联合检测更能够提高卵巢癌早期诊断率，值得临床推广应用。但本研究纳入的病例有限，分期研究较少，病变部位一侧或双侧对其有无影响，以及伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结转移时的差别有无变化均未深入研究，在加上治疗方案的不同，TSGF、HE4和CA-125血清水平对疾病后期监测还需进一步研究。