抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体相关脑炎的临床研究进展

赵清青 耿嘉 艾青龙

脑炎是指脑实质受到弥漫或多发性炎性损害后出现神经功能缺损的疾病，是中枢神经系统常见疾病之一，可按病因分为感染性和非感染性。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是非感染性脑炎中的一部分，泛指一类由自身免疫机制介导的疾病，可分为特异性和非特异性AE。其特异性抗体包括细胞表面抗体和神经元抗体 （细胞质抗体）。目前AE发病率占脑炎的10%～20%，以抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor,抗 NMDAR）脑炎最常见（约80%），其次为抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（anti-leucine-rich gliomainactivated1，抗LGI1）抗体相关脑炎[1-2]。抗LGI1脑炎是由LGI1抗体介导的脑炎，属于细胞表面抗体相关脑炎。2010年，LAI等[3]首次报告了抗LGI1脑炎。2013年，国内首次报告该病[4]。此后，越来越多的病例被发现报道。但抗LGI1脑炎发病率较低，大多数临床医师对该病认识不足，存在漏诊或误诊。因此，本文就抗LGI1脑炎的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗及预后进行综述，为临床诊疗提供参考。

1 发病机制

1998年，CHERNOVA等[5]在人胶质瘤细胞系T98G的10q24区分离出LGI1基因，其可编码富亮氨酸重复序列的跨膜蛋白，在正常脑组织中高表达，在胶质瘤细胞中低表达甚至不表达。LGI1与突触前受体去整合素金属蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease，ADAM）23和突触后受体ADAM22相互作用，组成跨突触蛋白复合物，该复合物还包括突触前Kv1.1钾通道和突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体 （α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）。目前 LGI1抗体介导边缘叶脑炎的机制尚不清楚，有研究表明LGI1抗体可干扰LGI1-ADAM信号通路，降低Kv1.1和AMPAR的表达，增强突触的兴奋性，降低突触的可塑性，造成严重的记忆损害[6]。LGI1敲除小鼠会发生致死性的肌阵挛癫痫，其神经元兴奋性的增加归因于抑制性神经元AMPAR的降低以及谷氨酸释放的增加。LGI1的R474Q突变，小鼠也会发生癫痫[7]。而且，LGI1抗体为罕见的IgG4亚类抗体，可直接内化靶蛋白或活化补体[8]。此外，LGI1抗体还具有神经毒性，通过诱导细胞凋亡和减少钙内流造成永久性海马神经元丢失和慢性神经精神症状[9]。

2 临床表现

迄今为止，国外报道的抗LGI1脑炎约400多例，国内报道约200例，男女比例约为2：1，最小发病年龄14岁，最大发病年龄92岁[10]，可见本病的发病年龄范围很广，平均发病年龄64岁[1]。抗LGI1脑炎通常急性或亚急性起病，符合边缘叶脑炎的表现，以癫痫发作、认知障碍和精神行为异常为主要特征。

2.1 癫痫发作根据癫痫发作类型的不同，将抗LGI1脑炎的癫痫发作分为以下三种亚型：①面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS）； ②局 灶 性 癫 痫 发作；③全面强直-阵挛性发作。FBDS是该病的特征性表现，出现在半数以上的患者中，主要表现为单侧手臂（或下肢）及面部的肌张力障碍样不自主运动，持续仅数秒，发作频繁者每日可达100次。FBDS可能提示边缘叶脑炎发作[11]，可协助早期诊断。

65%的患者可出现局灶性癫痫发作，大体上分为感觉性和运动性发作两类，患者常常将感觉性发作描述为“说不清的感觉”、“思想逃逸”、“身体颤抖”、“胃气上升”、“起鸡皮疙瘩”、“恐惧”或“脸红”；而运动性发作常表现为“凝视”、“自动症”或“发声”。通常这些发作非常刻板和重复，每日可发作10次左右[12-13]。

FBDS和局灶性癫痫发作大多发生在记忆力减退之前。在疾病的后期，63%的患者出现全面强直-阵挛性发作，但总体上少见（约3次）[14]。

2.2 认知障碍几乎所有的患者（95%）都存在认知障碍，以近事记忆力减退为主，视空间定向力也可受累。约40%的患者以记忆力减退为首次就诊的主诉。在自然病程中，约10%～15%的患者只有认知障碍而无任何类型的癫痫发作。

2.3 精神行为异常约62%的患者出现精神行为异常，主要表现为幻视、幻听、焦虑抑郁、烦躁不安、重复动作、思维活跃、偏执、健谈、赘述、淡漠或强迫症等[15]。

2.4 其他表现约半数的患者有严重失眠或快眼动睡眠障碍等自身免疫性睡眠障碍。部分患者可出现排便障碍[12]。约14%的患者有阵发性眩晕症（paroxysmal dizziness spells，PDS）。约7%的患者可出现神经病理性疼痛[16]，少数患者可出现发作性心动过缓或心动过速。

3 辅助检查

3.1 脑脊液和血清学检查通过人类胚性肾细胞转染LGI1的基于细胞免疫荧光法 （commercial cell-based assay，CBA）可以快速检测LGI1抗体。血清中的LGI1抗体滴度比脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的高10倍～100倍[16-17]，但推荐同时对血清和CSF进行检测。放射免疫测定（radioimmunoassay，RIA）检测 LGI1抗体总是阳性，因此，有学者推荐用RIA初步筛查LGI1抗体。抗体滴度与症状的缓解、复发有一定相关性，但与病情的严重程度无关。

约65%的患者存在低钠血症，血清钠浓度波动在118～132mmol/L之间，平均为128mmol/L，可能是因为LGI1抗体作用于下丘脑的室旁核导致抗利尿激素分泌不足所致。因此，在临床实践中遇到难以纠正的低钠患者时，需要考虑此病。CSF细胞数正常或轻度升高，其中以淋巴细胞数升高为主，蛋白含量正常或略增加，糖和氯化物大致正常，IgA、IgM、IgG大致也正常。若 CSF中 IgG特别是IgG4升高则可能提示神经功能的恶化[18]。

3.2 影像检查头颅MRI显示75%患者的颞叶内侧或海马在T2加权FLAIR像上呈高信号，长期随访（＞2年）影像学发现，约44%的患者演变为海马硬化[14]。F-18氟脱氧葡萄糖（F-18fluorodeoxyglucose，18F FDG）正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）正逐渐成为诊断 AE 的有用工具。TRIPATHI等[19]描述了24例AE患者（其中抗NMDAR脑炎15例，抗LGI1脑炎6例和抗GAD脑炎3例）的18F-FDG PET代谢模式，指出AE代谢改变常表现为基底节高代谢，和（或）顶叶及枕叶皮质低代谢。有专家建议用FDG PET来早期发现认知障碍[20]。

3.3 脑电图脑电图（electroencephalogram，EEG）可见亚临床颞叶癫痫波放电，通常以一串规律的尖波或尖锐波开始和（或）终止，可由过度通气诱发，可能有助于早期诊断抗LGI1脑炎[21]。当然，EEG或呈非特异性的慢波。总体而言，癫痫发作频率越高，治疗及恢复时间可能就越长[13]。

3.4 其他将海马硬化患者的海马切片进行免疫组化发现，CD3阳性和CD8阳性T淋巴细胞的浸润更为显著，且癫痫持续时间与颞叶实质中CD3阳性和 （或）CD8阳性T淋巴细胞的数量呈显著负相关[22]。

抗LGI1脑炎患者的肿瘤发生率较低，仅5%～10%的患者合并有肿瘤，其中以胸腺瘤多见。最近一项新的研究发现，抗LGI1脑炎患者高度表达人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DRB1[23]。 另一项研究发现,非副肿瘤性抗LGI1脑炎患者中HLA-DR7和HLA-DRB4分别占88%和100%，而在4例副肿瘤性抗LGI1脑炎患者中并未发现HLA[24]。因而提示，缺乏HLA亚型可能怀疑肿瘤的起源。

4 诊断

目前，国际上尚无抗LGI1脑炎的诊断标准共识。2016年提出了自身免疫性边缘叶脑炎的临床诊断标准[25]，需要满足以下4项：①亚急性起病（病程＜3个月），伴有工作记忆缺陷（短期记忆丧失）、癫痫发作或提示有边缘系统受累的精神症状；②双侧大脑T2加权FLAIR像显示高度局限于颞叶内侧的异常信号；③至少有以下1项：a.CSF细胞数增多（白细胞＞5×106/L）；b.EEG显示颞叶痫性放电或慢波；④排除其他可能的病因。

2017年我国专家编写了《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[2]，其中抗LGI1抗体相关脑炎的诊断要点为：①急性或者亚急性起病，进行性加重；②临床符合边缘叶脑炎，或者表现为FBDS；③CSF白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症；④头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；⑤EEG异常；⑥血清和（或）CSF抗LGI1抗体阳性。

5 鉴别诊断

诊断抗LGI1脑炎前需要与以下疾病进行鉴别：①系统性疾病或非中枢神经系统自身免疫疾病继发的边缘叶脑炎，如桥本脑病、红斑狼疮性脑病、白塞病、干燥综合征；②中枢神经系统感染，尤其是累及边缘系统的病毒性脑炎。有研究显示，27%的单纯疱疹病毒性脑炎会继发AE，尤其是在单纯疱疹病毒性脑炎治疗后的2个月内多见[26]；③中毒性脑病、化疗药物引起的脑病、营养缺乏性脑病、酒精戒断综合征等；④中枢神经系统脱髓鞘疾病，如累及海马皮质的多发性硬化、视神经脊髓炎等[25]。

此外，抗LGI1脑炎患者有严重认知障碍和肌阵挛发作时，容易与散发性Creutzfeldt-Jakob病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）重叠，当患者不符合很可能或可能的CJD诊断标准时，需要进行自身抗体的检测以明确诊断。

6 治疗与预后

AE对免疫治疗反应良好，未合并肿瘤的患者疗效更为明显。因此，免疫治疗和肿瘤干预是抗LGI1脑炎治疗的主要原则。免疫治疗分为一线治疗、二线治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换。二线免疫治疗药物包括利妥昔单抗和静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者。2018年，关鸿志等[27]使用吗替麦考酚酯治疗15例LGI1患者后提出,吗替麦考酚酯联合一线免疫治疗对抗LGll脑炎效果良好。

抗癫痫药物对FBDS等LGI1脑炎的癫痫发作疗效很差，尤其是左乙拉西坦对这一类人群几乎无效[28]，但免疫治疗可以控制癫痫发作[29]。由于损害了海马记忆系统，认知问题的改善很缓慢，高达13%的患者可能遗留永久性的认知障碍[8]。

免疫治疗应该持续较长的时间，逐渐缓慢减量，推荐口服6个月左右的激素治疗[30]。虽然抗LGI1脑炎具有单相病程并自发缓解，但及时诊断和治疗可能会产生良好的预后。随访2年以上发现，大多数患者残留有轻度认知缺陷（记忆力障碍）伴空间定向障碍。当然，复发是很常见的（约占35%），在首次发病后的8年内都有可能会复发，复发后再次给予免疫治疗仍然有效[31]。抗LGI1患者2年的病死率为19%[14]。

7 总结与展望

抗LGI1脑炎是一种特点鲜明的疾病，患者最初表现为特征性的癫痫发作（FBDS和局灶性癫痫发作），随后是认知功能的下降，最后是全面强直-阵挛性发作。早期识别和开始免疫治疗可以控制癫痫发作。认知改善很缓慢，但早期免疫治疗可以阻止进展为更严重的认知下降，有助于提高患者的生活质量。近年来，人们对抗LGI1脑炎的临床研究不断深入，但其发病机制、病程、具体诊治方案等仍尚不明确，因此进一步详细全面的研究是非常必要的。