SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者骨骼的影响

吴丹 刘建英

南昌大学第一附属医院内分泌科，江西 南昌 330006

近30年来，中国糖尿病患病率显著增加。流行病学调查估计中国成人糖尿病患者总数达1.09亿[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占90% 以上。当前，抑制T2DM的发生、发展还面临着巨大的挑战，传统降糖药物在发挥降糖作用的同时还伴随着诱发低血糖、增加体重、体液潴留、心血管风险增加以及骨折发生风险增加等副作用[2-5]，临床上仍需要更有效和更安全的新型降糖药物。钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物[6]，已在中国及欧美等国家上市，其降糖效果已得到临床医师的肯定，并且被多个研究证实具有心血管保护作用，但其对糖尿病患者骨骼的影响尚不清楚。本文就SGLT2抑制剂对T2DM患者骨代谢标志物、骨密度及骨折率的影响进行综述。

1 2型糖尿病与骨折

T2DM是一种以胰岛素抵抗伴胰岛素分泌减少(或相对减少)为显著病理生理学特征的慢性代谢性疾病。T2DM的治疗目标是通过控制多种代谢异常达到预防和延缓糖尿病的大血管及微血管病变，进而提高患者生活质量，延长患者寿命。过去有报道指出，糖尿病患者骨折率较非糖尿病患者升高[7]。最近，骨折被认为是2型糖尿病的另一大并发症，并引起越来越多的重视[8,9]。

T2DM骨折风险增加的主要机制有: ①胰岛素具有促进骨形成的作用[10]，而糖尿病患者由于胰岛素抵抗或分泌不足，使骨骼合成代谢水平下降。②慢性持续高血糖状态对骨有直接的毒性作用，高血糖促使骨髓间充质细胞向脂肪细胞分化，使成骨细胞分化受阻；高血糖也能导致晚期糖基化终末代谢产物(AEGs)大量生成，诱导产生大量的白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎性介质，从而使破骨细胞活性增加，骨吸收增强，同时，AEGs 会干扰骨骼中的胶原交联，使骨微结构改变及骨脆性增加[11]。③糖尿病的慢性并发症也不利于骨代谢，如糖尿病微血管病变波及骨微循环时，骨组织长期慢性缺氧，导致骨代谢障碍[12, 13]；糖尿病肾病时，25-羟基维生素D向1,25二羟维生素D转化障碍，导致骨的矿化受阻[14]等：④还有研究发现，糖尿病患者较非糖尿病患者体内硬骨素(SO)水平增高，使成骨细胞增殖分化减慢[15]；⑤与非糖尿病相比，糖尿病患者跌倒的风险增加[16]，大大增加了骨折的发生风险。

2 SGLT2抑制剂的降糖作用及其特点

SGLT2抑制剂的作用机理是通过抑制肾小管对尿糖的重吸收，增加尿糖排泄从而降低血糖浓度。钠-葡萄糖共转运体(SGLT)负责肾脏葡萄糖重吸收，有SGLT1和SGLT2两种，其中SGLT1主要是肠道吸收葡萄糖的转运体,对于肾葡萄糖的重吸收只有微弱的作用，而SGLT2在近端肾小管负责大约90%葡萄糖的重吸收[17]。已经有相关的文献报道，SGLT2抑制剂无论是单用[18]还是和二甲双胍[19]、西格列汀[20]、格列美脲[21]、吡格列酮[22]或胰岛素[23]合用，都能明显改善患者血糖控制情况。其作用独立于胰岛素，所以引发低血糖的风险更小；并且其渗透性利尿作用导致的热量丢失有助于减轻体重[17]。目前，该类药物在国外多个国家已经上市并得到越来越广泛的临床应用。已经批准在中国上市的SGLT2抑制剂有达格列净、坎格列净和恩格列净。

3 SGLT2抑制剂与骨骼

3.1 SGLT2抑制剂对骨代谢标志物的影响

骨代谢标志物包括血清钙、磷、1,25维生素D、甲状旁腺激素、降钙素、Ⅰ 型原胶原 N-端前肽(P1NP)、Ⅰ型胶原交联 N-末端肽(NTX)、Ⅰ型胶原交联 C-末端肽(CTX)等，通过检测血中骨代谢标志物水平，可以了解骨组织新陈代谢的情况，可评价骨代谢状态、预测骨折风险[24]。Taylor等[25]曾提出SGLT2抑制剂对骨代谢影响的潜在机制：通过阻断近端小管上皮细胞中的SGLT2，减少钠转运，增加肾小管上皮细胞内外钠的电化学梯度，从而驱动磷酸盐和钠的共转运增强；增加的血清磷酸盐可能刺激甲状旁腺分泌PTH，从而增强骨吸收。

在一些动物实验中，接受坎格列净治疗的大鼠出现了钙溶解度增加，钙质吸收增强，尿钙过多[26]，以及调节钙代谢的激素及骨转换标志物的减少，包括甲状旁腺激素(PTH)及1,25维生素D[27]。不过这些大鼠喂养的坎格列净剂量高于最大临床剂量，甚至达到了最大临床剂量的12～21倍[27]。

有初步临床数据显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组血清钙和维生素D水平无差异，但血清镁、磷和甲状旁腺激素有少量地增加[28, 29]。而Ljunggren等[30]的研究发现达格列净初期增加血清磷和镁水平,但未发现血清钙、1,25维生素D和甲状旁腺激素水平的改变。由于观察时间较短，暂不能明确这些数值变化的临床意义。随后对这些病人进行为期50 w的随访，发现两组之间骨代谢标志物水平无统计学差异。

在一个关于坎格列净为期104 w，分三期的临床药物试验研究中，有多个关于骨代谢标志物改变的报道。为期12 w的二期临床研究中，服用坎格列净的2型糖尿病患者和无2型糖尿病的超重/肥胖个体显示骨吸收标志物胶原1型β-羧基端肽(β-CTX)的适度增加，但其他标志物变化无统计学意义(例如，血清和尿钙和磷、甲状旁腺素、1，25维生素D、骨钙素、NTX)[31, 32]。而在完成三期研究之后发现，与安慰剂相比，坎格列净治疗组在52 w时出现骨转换标志物(CTX)和骨形成标志物(骨钙素)增多[33]。最近，临床试验的荟萃分析报道，节食导致的体重下降(平均7 ～11公斤)会导致骨代谢标志物的早期增多(骨钙素、CTX)[34]。因为在坎格列净药物临床试验的第二阶段研究中也出现了体重的下降[32]，尽管在Bilezikian等人的研究中观察到的体重下降数值更小，但是这些数据依然支持在研究早期体重下降同时也出现了骨转换标志物增加的现象。

3.2 SGLT2抑制剂对骨密度的影响

由于低骨密度(bone mineral density, BMD)被认为是未来发生骨折的一个独立危险因素[24]，所以使用SGLT2抑制剂对骨密度的影响也受到关注。在达格列净为期50 w的随访中，达格列净治疗组与安慰剂组之间骨密度无统计学差异[30]。然而，在有关坎格列净临床试验中，坎格列净组在104 w治疗后全髋BMD与安慰剂组相比有少量的下降(1.2%)，差异有统计学意义；不过在其他部位骨骼(包括股骨颈)的骨密度无统计学差异[33]。由于之前有研究报道运动和节食导致的体重下降会导致骨密度的下降[35, 36]，并且在坎格列净药物临床试验的第二阶段研究中也出现了体重的下降[32]，Bilezikian等[33]怀疑他们试验中骨密度的改变可能是实验中体重下降导致，而不是药物直接对骨密度的影响。并且最近有临床试验的荟萃分析报道，节食导致的体重下降会显著降低髋关节骨密度[37]。

尽管低骨密度是骨折的一个重要的危险因素，但是对于2型糖尿病患者而言，无论他们骨密度的数值是多少，骨折风险仍然很高[38, 39]。

3.3 SGLT2抑制剂对骨折率的影响

最近Watts等[40]较全面的分析了在坎格列净的临床药物试验中关于SGLT2抑制剂对骨折的影响。该分析包括来自关于坎格列净临床药物研究结果的数据，以及正在进行的坎格列净心血管评估研究(CANVAS)的中期结果，CANVAS包含了具有心血管疾病史或心血管疾病风险的糖尿病患者[41]。在合并的非CANVAS的试验中，坎格列净治疗组(1.7%)和非坎格列净组(1.5%)的骨折事件发生率差异无统计学意义，并且服用100 mg剂量和300 mg剂量骨折的发生率无统计学差异。而在CANVAS研究中，坎格列净治疗组相较于安慰剂组骨折率增加有统计学意义，其中服用剂量100 mg的为3.9%，300 mg的为4.0%，而对照组为2.6%。

与非CANVAS试验相比，CANVAS的病人年龄明显更大，体质指数更高，糖尿病病程更长，HbA1c更高，并且伴有心血管病史或风险，更低的肾小球滤过率还有更大量的利尿剂使用。在这项研究中，虽然在整个过程中坎格列净组骨折发生率保持持续的增长，但大多数骨折发生在坎格列净治疗的早期，并且发生在四肢。Watts等[40]指出，在坎格列净组观察的剂量相关性容量不足导致的不良事件(如直立性低血压、体位性眩晕、晕厥)可能和坎格列净治疗早期发生的跌倒相关的骨折有关。但由于关于跌倒的后续数据还没有被系统的收集，该研究的数据不能作为最终结论。在一项对252个血糖控制不佳并有中度肾功能损害的患者中进行的双盲、安慰剂对照研究中，随访104 w后发现只有达格列净治疗组的患者发生了骨折[42]。并且该研究支持低血容量作为骨折的一个促成因素，因为在该研究中，13例发生骨折的患者中7例有糖尿病神经病变或有直立性低血压表现。不过，在一个关于恩格列净的临床研究报道中，实验组发生骨折事件的患者比例和安慰剂组相似[43]。

4 结论与展望

综合上述各种研究结果显示，虽然有研究表明SGLT2抑制剂对人体内骨代谢标志物以及髋关节骨密度有影响，但是这些改变的临床意义暂时不明。并且，这些骨代谢标志物及髋关节骨密度的改变或许与体重减轻相关性更大。另外，虽然在达格列净及坎格列净的一些相关研究中发现了实验组的骨折率增高，然而导致这种现象的原因还不明确，现仍无法确定是药物引起骨强度的下降还是因为服用药物后出现的低血容量性事件导致骨折增加。不过，基于CANVAS研究中的数据，直到更有力的证据出现之前，SGLT2抑制剂应谨慎用于糖尿病晚期、肾功能不全及高骨折风险的患者。

上述报道的数据有部分来源于临床药物研究，而这些研究并非以骨代谢物、骨密度及骨折率为主要观察终点，所以目前的结论还存在很多不足。未来希望能有更多、规模更大的前瞻性研究来明确SGLT2抑制剂对骨骼的影响。