中药调节细胞外基质治疗肾小球疾病的研究进展

李霄，徐静，王斌，王知斌，王秋红，匡海学*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.广东药科大学中药学院，广东 广州 510006)

肾小球疾病是常见的泌尿系统疾病，因其难以根治，易恶化发展为末端期肾病，发病人群逐年递增而愈发受到重视[1]。在研究中，阿霉素动物肾病模型(Adriamycin Nephropathy,AN)是研究人类肾小球疾病发病因素、病理改变、机制的常用模型，可以高度还原人类肾小球疾病的大部分特征，且易制备，成功率高[2-4]。近年来，经过深入研究，发现很多中药能使细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)平衡，从而阻断肾脏纤维化，延缓肾小球硬化，进而改善肾功能,现将近年来的研究成果综述如下。

1 细胞外基质与肾小球硬化和肾纤维化

ECM由胶原蛋白(Col)、非胶原蛋白(层黏连蛋白(LN)、纤维黏连蛋白(FN)等)、弹性蛋白、蛋白聚糖(硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸)、氨基聚糖组成。一旦ECM的合成和降解的平衡被打破，使ECM过度降解或过度积累，进而导致肾小球硬化、肾纤维化。肾纤维化是所有慢性肾脏疾病及末端期肾病的共同之处[5]。

现已经证明,TGF-β1是促进纤维化的关键[6],IL-1和TNF-α是促进纤维化的因素[7],而α-SMA与CTGF主要在病理学中诱导ECM生成[8-9]。 α-SMA是与纤维化相关疾病中的主要标记蛋白。在增强ECM的合成，分泌多种炎症介质,诱导上皮细胞和成纤维细胞转化肌成纤维细胞中起重要作用[10]。 CTGF由肾小球足细胞和管状环状血管内皮细胞分泌，在正常身体条件下表达很少。 CTGF可通过刺激炎症，氧化和反应促进成纤维细胞的增殖和分化，从而促进间质纤维化的进展[11]。在肾损伤时，肾固有细胞会分泌大量ECM，致使产生多种细胞因子、炎症介质等，而这些细胞因子又作用于肾系膜细胞，造成ECM大量积聚[12]。

2 基质金属蛋白酶(MMPs)与基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)

MMP是含有钙依赖性锌的内肽酶，其生物活性为降解ECM蛋白。同时，MMPs可以溶解细胞表面受体，释放细胞凋亡受体并失活趋化因子。在细胞增殖、翻译、黏附、分化、凋亡、血管生成和宿主防御中起重要作用[13]。

TIMP包括TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3和TIMP-4，TIMP可阻止MMP降解ECM，而在肾病发作过程中，由于过量的ECM无法被MMP降解，致使肾小球硬化和肾纤维化继续发展，导致肾功能衰退[14]。此外，纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)亦可抑制MMP的激活，阻碍MMP降解ECM。秦娜等研究表明,MMP-2可被TIMP-2以1∶1的比例结合生成不可逆的复合物，使MMP-2无法与底物结合，ECM的降解减少，造成ECM大量积聚，从而导致肾小球硬化[15]。

3 中药调节ECM平衡治疗AN

3.1 中药复方

1)柴苓归芪汤(由柴胡、黄芩、当归、黄芪、茯苓、地龙等组成)具有利水清热,益气活血化瘀的功效。临床上，此方对肾病综合征患者的治疗效果较好。陈志强等研究发现,柴苓归芪汤能有效地改善AN大鼠的症状，可降低尿蛋白,提高血浆蛋白,又能改善脂质代谢,减少ECM中胶原蛋白成分FN、LN的表达,抑制ECM的合成,促进肾脏病理损害的修复[16]。

2)加味当归补血汤(黄芪∶当归∶川芎∶怀牛膝=1∶1∶1∶1)是经典名方，魏明刚等以AN模型研究加味当归补血汤对肾小球肾炎的药理作用，发现此方不仅可以减少尿蛋白和尿NAG酶，还能减少肾小球中Col-Ⅳ和FN的聚集。此外，加味当归补血汤通过调节MMP-9 和TIMP-1 的表达水平从而维持ECM平衡，并降低TGF-β1的表达，以延缓肾纤维化的进程[17]。

3)雷至胶囊(雷公藤:女贞子:旱莲草=1∶1∶1)为中药复方制剂。吴汉利等研究雷至胶囊对阿霉素肾病大鼠肾小球系膜基质增生的抑制作用,研究表明雷至胶囊在降低系膜基质指数的同时,可减少尿蛋白、降低血脂, 改善足突融合的情况, 进而保护足细胞, 又能降低TGF-β1表达,升高MMP-9表达，具有保护肾脏功能[18]。

4)鲤鱼汤在中医药古籍中被认为具有利尿消肿的作用，现代研究也有相应的报道。高英等研究表明,鲤鱼汤可以改善蛋白尿，调节MMP-2 /TIMP-2 的比例，促进ECM的降解，延缓肾小球硬化和肾纤维化的进程[19]。

5)芪归益肾方(芡实、金樱子、黄芪、太子参、白术、当归、川芎、牛膝、白花蛇舌草、蝉蜕和甘草)具有健脾益肾、活血通络的作用。魏明刚等研究芪归益肾方对阿霉素肾病的作用，发现该方显著减少尿蛋白排泄量，减低肾小球中Col-Ⅰ和LN的积聚，还调节MMP-2 和TIMP-1表达，促进ECM的降解，并且抑制TGF-β1的表达，以此延缓肾纤维化[20]。

6)肾络通(黄芪、丹参、川芎、僵蚕、乌梢蛇等)具有化瘀通络的功效。丁跃玲等研究显示，肾络通抑制α-SMA的表达,同时可以减少FN、LN等ECM的沉积,进而减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化程度[21]。

7)肾衰3号颗粒剂(人参、黄芪、葛根、何首乌、丹参等)有补脾益肾、活血化瘀之效。孙元莹等制备阿霉素肾病模型，以肾衰3号颗粒剂给药，实验结果表明此颗粒剂可减少尿蛋白含量,降低SCr、BUN，下调PDGF-β在系膜区的表达, 减少系膜细胞增生，同时能明显下调TGF-β1在肾内的表达,减少ECM的聚集，改善肾功能[22]。

8)心肝宝胶囊(虫草菌丝)主要成分为虫草素、虫草酸、虫草多糖、超氧化物歧化酶、维生素、氨基酸及微量元素等, 临床用于慢性肝炎、心律失常、肾病综合征、血液病、呼吸系统疾病、神经衰弱。刘茂静等研究发现,心肝宝胶囊可改善肾小球疾病表征，降低蛋白尿、血尿素氮、血肌酐；减轻肾脏病理状态和系膜细胞增生；抑制TGF-β1、TIMP-1和PAI-1的表达；降低FN、Col-Ⅳ的高表达，从而减轻肾组织纤维化[23]。

9)肾苏Ⅱ号(柴胡12 g，黄芩10 g，生黄芪30 g，当归10 g，女贞子15 g，泽兰15 g，水蛭10 g，细辛3 g)具有辛通畅络之功效。窦一田等观察此方对局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的作用，研究发现肾苏Ⅱ号能抑制FSGS大鼠肾小球ECM的主要成分FN、Col-Ⅳ与LN积聚，从而减缓肾小球ECM过度累积，进而延缓FSGS进展[24]。

10)金匮肾气汤(熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、丹皮、肉桂、炮附子、黄芪)、健脾益肾解毒汤(党参、白术、云苓、干草、淫羊霍、肉苁蓉、芡实、公英、金银花、板蓝根)、活血化瘀汤(丹参、赤芍、当归、川芎、红花、云苓、泽泻、车前子、防己、白茅根、夏枯草、昆布、海藻、益母草)均可降低肾小管间质Col-Ⅲ和肾小球内Col-IV的表达，从而减少ECM的累积，延缓肾小球疾病肾硬化的进展[25]。

3.2 单味中药及中药拆分组分

1)雷公藤：雷公藤归心、肝、肾经，具有祛风通络、解毒杀虫、除湿止痛的功效，多用于癌瘤积毒、湿热结节，临床常用于治疗急慢性肾小球肾炎，且疗效显著[26]。罗萍等研究表明,东北雷公藤对阿霉素肾病模型大鼠具有降低尿蛋白的作用,并可以减少血液中TGF-β1的表达,从而减少ECM聚集,延缓肾小球硬化,起到保护肾脏肾功能的作用[27]。万毅刚等采用阿霉素肾病大鼠模型，研究雷公藤多苷治疗肾小球硬化的分子机制。实验结果表明,雷公藤多苷通过干预TGF-β1/Smad信号通路中的关键信号分子Smad3、p-Smad2/3的表达，减轻肾组织ECM成分Col-1沉积，并能减少α-SMA的表达，保护肾功能[28]。。

2)商陆：商陆有逐水消肿、解毒散结、通利二便的功效，主治水肿胀满、痈肿疮毒、二便不通等[29]。张克非等发现,贵州产垂序商陆可用于治疗原发性肾病综合征[30]。李明等以商陆水煎液给药于AN大鼠，发现商陆水煎液可抑制ECM成分FN、LN的表达，且能上调MMP-2表达，延缓肾小球硬化进程[31]。

3)牵牛子：牵牛子归肺、肾、大肠经，味苦、性寒，有小毒。有泻下除水、去积、杀虫的功效,用于治疗水肿胀满，二便不通，肾性水肿，痰饮积聚，气逆喘咳等[32]。徐静等研究牵牛子水煎液及其各拆分组分对肾病综合征的作用，发现牵牛子水煎液可减少肾固有细胞损伤，即上皮细胞肿胀程度减轻，肾小球系膜基质增生减缓。同时，牵牛子水煎液能调节血浆胶体渗透压，改善血脂紊乱，从而保护肾脏[33]。而牵牛子各拆分组分中的多糖和酚酸对肾病综合征具有显著的治疗效果，单独使用二者中任何一个都能有效改善肾病综合征临床表征，延缓肾组织病理改变[34]。

3.3 中药单体

1)甘草甜素：甘草甜素是甘草最主要的活性成分,又名甘草酸,具有明显的抗炎、抗病毒、免疫调节和类皮质醇激素样作用。李开龙等研究报道,甘草甜素能下调梗阻性肾病大鼠核转录因子-κB的表达,抑制肾间质纤维化。而进一步的研究表明,甘草甜素可能是通过下调梗阻性肾病大鼠肾间质CTGF和TGF-β1的表达,进而减缓肾间质纤维化[35-36]。王丽娜等发现,甘草甜素能抑制LN的表达，减少ECM的集聚，又能降低蛋白尿，改善AN大鼠的病理状态[37]。

2)汉防己甲素：汉防己甲素是从防己科植物粉防己的根中提取的有效成分,是一种双苄基异喹啉类生物碱，又称粉防己碱，在我国被用于治疗高血压。Takemuar等在体外培养细胞的研究中发现,汉防己甲素能明显抑制钙离子内流[38]。但是否与钙内流在肾组织介导细胞损伤、调控细胞分化增殖相关未被研究及证明。董兴刚等研究汉防己甲素对肾病综合征大鼠的作用，发现汉防己甲素能够减轻肾小球ECM的沉积及球囊黏连,从而延缓肾小球硬化[39]，但是其作用机制还需进一步研究。高吉莲等研究汉防己甲素对阿霉素加单侧肾切除肾病综合征大鼠的影响，研究表明模型组大鼠与空白组大鼠相比，尿蛋白、ECM/G、血尿素氮显著升高，肾组织中TGF-β mRNA表达明显上调，而汉防己甲素组大鼠尿蛋白、ECM/G、血尿素氮则显著降低，肾组织中TGF-β mRNA表达明显回调[40]。安玉香研究粉防己碱对药物性肾损伤的拮抗作用及机理时发现，粉防己碱(Tet)能明显降低庆大霉素(GM)、链霉素(SM)所致的急性肾损伤中尿NEG活性，对肾脏具有保护作用[41]。

3)川芎嗪：川芎嗪能抗血栓形成、抗缺血再灌注损伤、抗肿瘤、镇痛,对脑、神经、肝、肾等均有作用。大量动物实验研究提示,川芎嗪对糖尿病肾病、膜性肾病等具有治疗作用。费良玉等研究发现,川芎嗪可通过多种途径保护肾脏，通过调节脂质代谢，降低尿蛋白，改善低蛋白血症，下调TGF-β1、ET-1及PAI-1的表达，改善ECM的累积和系膜细胞增生情况，从而减缓AN大鼠肾小球硬化及小管间质纤维化[42]。

4)商陆皂甙甲：商陆皂甙甲从是商陆块根中提取的一种三萜类皂苷类成分，可提高肾小球过滤率，减少肾小球TGF-β1表达及Col-Ⅳ，减少ECM沉积，降低蛋白尿，延缓肾小球硬化进程，进而保护肾脏功能[43-44]。

4 结论与展望

目前，以肾小球病变为主的慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者数量逐年增长，CKD又极有可能发展为末端期肾病，在这种情况下，西医只能采用透析甚至肾移植治疗[45]。在治疗肾小球类疾病时，将影响疾病的因素主要分为以下3个方面：1)肾小球自身结构，包括肾小球固有细胞的病变或凋亡、裂孔隙膜蛋白的异常表达和肾小球基底膜损伤等[46-47]；2)在肾小球受到损害时，肾固有细胞释放的细胞因子、趋化因子等，以及免疫细胞的参与，加剧了肾小球的损伤[48-49]；3)在肾小球病变过程中，ECM的过度积聚或过度降解，引发了肾小球硬化及肾纤维化，或是蛋白尿，破坏了肾小球的正常功能[50]。虽然阿霉素肾病动物模型已较为成熟，但也存在着某些问题。如阿霉素本身可致体内甘油三酯及胆固醇增高，无法说明治疗药物对二者是否有明确的干预作用。除裂隙孔膜蛋白、足细胞相应的基因外，对细胞外基质失衡的研究较多停留在蛋白层面，较少对相应的基因进行深入的探讨，仅是对TGF-β1所致的纤维化有较为完整的论述。同时，也应以中医的整体思维来仔细思考肾小球疾病，加大中药对临床试验及应用的研究，系统性地治疗肾小球疾病，而不仅仅着眼于肾。此外，中药调节细胞外基质平衡在体外研究中较为少见，很难评断中药对体内外作用是否具有一致性。在测定指标方面也可以增加组织荧光染色检测，既能直观的说明中药对肾小球疾病的治疗作用，也能对肾小球疾病有更深的认识。中药具有多靶点作用的优势，即可单独给药，又能与化学药物联合治疗，有广泛的应用前景，可结合现今高科技手段揭示中药治疗肾小球疾病的科学内涵，为理论研究及临床用药提供依据。

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