食欲素与癫痫☆

朱飞 徐秦岚 郭安臣 王群

食欲素（orexins）是由下丘脑分泌的能促进食欲的一种神经肽。近年来研究发现，食欲素与睡眠-觉醒周期、能量稳态、饮酒行为、镇痛、注意力、学习和记忆的调节有关，但它们对癫痫活动的影响尚不清楚。食欲素是否会引起癫痫活动仍存在一定的争议。本文将对食欲素与癫痫之间的关系作一综述。

1 食欲素简介

食欲素（orexins）是一种兴奋性神经肽激素，包括食欲素A和食欲素B，在1998年由两个不同的研究小组[1-2]同时从大鼠下丘脑中分离出来：因为其主要分布于下丘脑摄食中枢，作用与摄食有关，所以被命名为食欲素[3]。食欲素有两个受体：食欲素受体1(orexin receptor 1，OXl)和食欲素受体2(orexin receptor 2，OX2)。OXl受体选择性作用于食欲素A；而OX2受体为非选择性，与食欲素A或B均可以结合。在生物学重要性方面，食欲素A比食欲素B更重要。食欲素A较食欲素B稳定，其在组织或血液中的含量显著高于食欲素B：并且，食欲素A较食欲素B有更好的脂溶性，更容易穿透血脑屏障[4-5]。

食欲素阳性神经元广泛分布于整个中枢神经系统，如下丘脑、穹窿、海马等部位。据报道，食欲素参与调节能量平衡(增加能量消耗)、睡眠／觉醒(增加觉醒)、神经内分泌、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴等[4-6]。虽然许多研究表明，食欲素具有神经兴奋效应，但很少有研究调查食欲素-癫痫关系[7-8]。早期的研究表明，在全面性癫痫发作后，脑脊液中的食欲素A水平下降[9]。然而另一项体外实验研究表明，食欲素A降低了荷包牡丹碱诱导的癫痫活性[7]。提示食欲素可能与癫痫发作活动有关。有关食欲素与癫痫之间的关系目前尚不十分清楚，且相关研究结果仍存在一定的争议。

2 食欲素具有调节神经元兴奋性作用

近年来多项研究报道证实，食欲素具有神经兴奋作用，而食欲素受体（OX1）拮抗剂能抑制神经元兴奋性。有学者利用全细胞膜片钳技术发现食欲素A能够兴奋大鼠内侧前额叶皮质脑片的2/3层锥体细胞，导致去极化活动[9]。此外，食欲素A不仅可以促使脑干腹后内侧中央灰质的神经元（NI）去极化，也可以增强了神经节细胞的L型Ba(IBa,L)电流，该过程可以被OX1受体拮抗剂SB334867抑制[10-11]。因此，食欲素具有神经兴奋效应，并可能引起惊厥活动。

3 食欲素和癫痫的相关性研究

研究发现癫痫和食欲素系统有一定相关性。通过酶联免疫测定法（ELISA）检测脑食欲素A水平，结果显示，不同类型癫痫发作后脑总体食欲素A水平增加[12]。KACI■SKI等[13]检测癫痫患儿睡眠前后及癫痫发作前后血浆中食欲素A含量，发现癫痫患儿在癫痫发作间期深睡眠中食欲素A含量显著降低，而癫痫发作时食欲素A含量增加。全面强直阵挛发作后癫痫患者脑脊液中食欲素含量明显减少[14]。进一步研究发现给动物注射食欲素后其脑电活动增加。给大鼠皮层注射食欲素后发现大鼠脑电放电增加[15-16]。

同样的，也有多项研究从另一个方面证实，给动物注射食欲素受体拮抗剂能使得动物生物学行为及脑电活动减少。KORDI等[17]给大鼠侧脑室注射食欲素受体拮抗剂SB-334867后，发现SB-334867可以减少PTZ诱导的癫痫发作，潜伏期延长并且减少了不同发作阶段的持续时间，并且逆转了PTZ诱导的焦虑样行为。给戊四氮（PTZ）大鼠癫痫模型海马注射食欲素受体拮抗剂后可减少癫痫发作的持续时间，增加谷氨酸和GABA含量，其机制可能与部分改变海马谷氨酸和GABA含量来降低惊厥强度有关[18]。NASIBE等[19]在点燃PTZ大鼠癫痫模型的下丘脑外侧区（LHA）局部注射利多卡因使其失活，或者脑脊液给予食欲素受体A拮抗剂SB334867，观察癫痫大鼠的惊厥行为改变。结果发现侧脑室注射食欲素A受体拮抗剂SB334867可以减少癫痫发作。并且侧脑室注射食欲素A增加了海马谷氨酸含量，而SB334867可以减少海马谷氨酸含量。SOCALA等[13]应用三种癫痫模型探讨OX1受体拮抗剂SB334867和OX2受体拮抗剂EMPA对于癫痫发作的影响，结果显示，SB334867拮抗剂显著提高了PTZ诱导的阵挛发作的阈值，同时也显著提高了MEST癫痫小鼠的后肢强直发作以及6Hz刺激导致的精神运动性发作的阈值。然而腹腔注射EMPA对于PTZ癫痫模型的发作阈值无影响。OX1受体拮抗剂有望成为治疗癫痫发作的新方法。上述研究表明癫痫和食欲素存在一定相关性，食欲素系统可能参与的癫痫的病理生理过程[16]。此外，给予食欲素受体拮抗剂可抑制癫痫发作，说明食欲素受体拮抗剂有可能是抑制癫痫发作的一种新的治疗手段。

然而，也有研究表明，食欲素A受体拮抗剂阿莫伦特对大鼠癫痫发作严重程度并无影响[20]。DOREULEE等[7]研究发现，食欲素A可减弱癫痫样放电的持续时间和波幅，抑制荷包牡丹碱引发的CA1区自发的癫痫样电活动。同样食欲素A对CA3区的放电频率起到抑制作用。有研究表明，食欲素A抑制癫痫样电活动可能与减少谷氨酸和GABA的含量有关[21]。但目前有关食欲素A抑制癫痫样电活动的机制研究极少。它们之间的关系尚有待于更多的研究进一步阐明。

4 小结与展望

食欲素对皮层、海马、下丘脑等区域具有神经元兴奋作用。食欲素不仅可促使脑电活动放电增加，诱发癫痫样行为，而且食欲素受体拮抗剂能减少癫痫发作，说明食欲素参与了癫痫的发作。但也有少数研究认为食欲素可抑制癫痫样电活动。食欲素参与癫痫发作的机制可能与以下几个方面有关：①食欲素可能增加或减少谷氨酸和GABA的释放，破坏了谷氨酸和GABA之间的平衡；②食欲素对神经元去极化的直接作用。食欲素可引起神经元去极化，并增加神经元的发放频率[22-23]。食欲素可能通过增加神经元对神经元形成直接的兴奋效应，钠离子内流[24]，激活钠-钙离子交换泵[23]，增加钙离子的流入[25]或减少钾的外排[26]。食欲素可能对神经元形成直接的兴奋作用。目前已知细胞内钙离子增加对于神经元兴奋性和癫痫活动具有重要的作用[27]。由于这个原因，这种机制也介导了食欲素对中枢神经系统的影响。因此，食欲素的这些作用机制进一步支持其诱导癫痫活动，并可能导致脑电图上放电的增加。基于此，有关食欲素系统的研究可能将有助于开发新的抗癫痫药物。