复方头孢克洛干混悬剂致小儿唇肿胀一例并文献复习Δ

卢金淼，李 琴，李智平

(复旦大学附属儿科医院临床药学部，上海 201102)

肺炎链球菌是上呼吸道感染最为常见的致病菌[1]。肺炎链球菌所致上呼吸道感染的临床症状一般表现为高热、咳嗽及流鼻涕等。复方头孢克洛干混悬剂为复方制剂，所含的2种成分分别为头孢克洛和溴已新，具有抗菌、抗感染的效果，也具有化痰作用，口味微甜，因此，具有较好的服药依从性。该药引起的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报道罕见。现报告复方头孢克洛干混悬剂诱发小儿唇肿胀1例，并进行文献复习，以探讨具体成因。

1 病例资料

某5岁女性患儿，体质量15 kg，因急性呼吸道感染于首日和第2日口服复方头孢克洛干混悬剂(商品名：熙蒙；生产厂家：上海美优制药有限公司)，医嘱剂量为 1次0.15 g，1日3次。服药第3日，发现患儿上唇肿胀明显，无其他不适，停药后症状好转。此次用药之前的1年内，患儿曾因病服用过复方头孢克洛干混悬剂，但未观察到类似症状。患儿家长自述既往无ADR史，无鱼虾类过敏史，家族成员曾发生过对磺胺类药物过敏。

2 讨论

2.1 头孢克洛与溴己新

复方头孢克洛干混悬剂每包含头孢克洛250 mg和溴己新8 mg。头孢克洛被广泛应用于儿科感染的治疗，包括中耳炎、扁桃体炎和皮肤感染[2]；溴己新能使痰中的粘多糖纤维化和裂解，使痰液黏稠度降低，从而使痰液变稀易于咳出，使呼吸道通畅。上述2种成分具有协同作用，能迅速缓解、治愈呼吸道感染症状。溴己新常见的ADR为恶心、胃部不适等消化道反应和皮疹，一般减量或停药后症状消失。查阅文献，有研究统计了9项临床试验共394例儿童患者使用溴己新的情况，结果显示，未见过敏性ADR，偶有恶心反胃(2例，发生率为0.51%)、腹泻(1例，发生率为0.25%)和胃肠道不适(3例，发

生率为0.76%)[3]。因此，溴己新导致的过敏罕见。头孢克洛为第2代口服头孢菌素，最早于1979年在美国上市[2]。有文献报道，头孢克洛致ADR的总发生率为3.4%，以软便、腹泻及胃部不适等胃肠道反应较为多见，程度均较轻；皮疹、瘙痒等变态反应病例数占0.8%；血清氨基转移酶升高者占0.3%[4-5]。另有研究结果显示，1 400例使用头孢克洛的患儿中，头痛发生率为4.9%，腹泻发生率为3.8%，腹痛发生率为1.6%，恶心发生率为3.4%，瘙痒发生率为1.4%[6]。药动学研究结果表明，头孢克洛主要经肾脏排泄，血清蛋白结合率约为25%，服用后在中耳脓液、唾液、泪液及尿液中的浓度高。

2.2 头孢菌素类抗菌药物致过敏及嘴唇肿胀的原因

头孢菌素类抗菌药物所致的变态反应主要有皮疹、药物热、血管神经性水肿和过敏性休克等。变态反应又分为速发型(Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型)和迟发型(Ⅳ型)2种类型。单次用药时出现的变态反应多为速发型反应，是通过免疫球蛋白E、免疫球蛋白G和免疫球蛋白M介导的免疫反应。过敏性休克也属于速发型变态反应，一般发生在静脉滴注给药后5～30 min。而迟发型变态反应是致敏的T淋巴细胞与相应的抗原结合而发生的，一般出现在给药后48～72 h或更长。

嘴唇肿胀是一种暂时性、局限性、无痛性的皮下或黏膜下水肿，其诱发原因可能基于血管神经性水肿。血管神经性水肿主要是局限于皮肤和皮下组织的过敏反应。唇肿胀一般为上唇多发，一般持续1～2 d后消退。严重水肿如果发生在舌、腭处或扩散至咽喉部，可引起暂时性语言障碍、进食困难及呼吸困难等，可能存在窒息风险，需要引起关注。先前报道的头孢克洛可以引起的过敏性血清病样反应与经典的血清病样反应不同，其特点在于皮肤症状、水肿和关节症状，蛋白尿和淋巴结肿大不常见，没有确定的循环免疫复合物[7-8]。血清病样反应更有可能发生在第2次服用头孢克洛或之后的疗程中，在儿童中的发生更频繁[9]。血清病样反应被认为是抗原与抗体形成的复合物与外源蛋白质结合形成Ⅲ型变态反应，可能是一些类蛋白的药物所致，如头孢菌素类、四环素类抗菌药物[10]。已有文献报道，2岁患儿在服用头孢克洛第6日后出现了皮疹、水肿和关节肿胀等症状，在此之前患儿曾服用过头孢克洛但未出现任何不适症状，此次停药后1周患儿症状消退，其水肿等不良反应被认为是头孢克洛导致的[11]。

2.3 小结

根据国家ADR监测中心判定因果关系的5项原则进行逐条判断，本案例符合前4条，即复方头孢克洛干混悬剂开始用药时间与唇肿胀出现的时间有合理的先后关系，唇肿胀符合该药成分头孢克洛已知的ADR类型，停药后症状好转。由此判断，头孢克洛干混悬剂与患儿唇肿胀存在因果关系，并根据已有文献推测可能是其成分头孢克洛诱发的过敏反应所致。该患儿家族成员曾对磺胺类抗菌药物(抑制二氢叶酸合成的抗菌药物)过敏对患儿出现唇肿胀的参考意义不大。虽然患儿之前服用复方头孢克洛干混悬剂没有出现ADR，但是已有研究结果显示，儿童的变态反应相关ADR比成人出现时间更晚，发生更频繁，因此，对儿童使用药品时应更加谨慎。另外，有研究结果认为，头孢克洛导致的过敏反应可能是由于遗传缺陷导致的一种特异质反应[12]。对于此类轻度ADR，建议主要处理方法为及时停药并对症治疗。