附子与干姜配伍的药理学研究进展Δ

张 璐，王 建，赵艳玲

(1.浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053； 2.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 3.解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039)

附子始载于《神农本草经》，因其味辛、甘，性大热，有大毒，被列为“不可久服”之下品[1]，以其功效迅猛刚烈，通上达下，行彻表里，补火助阳，温经通脉，而为治疗寒凝诸痛及阳虚诸证之要药；具有回阳救逆、补火助阳和散寒止痛等功效，适用于亡阳欲脱、肢冷脉微、阳痿宫冷、寒厥头痛、心腹冷痛、阳虚外感及风寒湿痹等症，是回阳救逆的第一要药。现代临床应用中，附子常用于救治急性心肌梗死所致的休克、低血压状态，冠心病及多种疑难疾病，主要包括病态窦房节综合征、缓慢性心律失常及各类心力衰竭等[2]。由于附子含有乌头碱成分，存在明显的心脏毒性和神经毒性，中毒后可出现流涎、恶心、呕吐、腹泻、头晕、舌头及四肢发麻、手足抽搐、呼吸困难和心律紊乱等表现[1-2]。因此，附子在临床上常与干姜配伍，减毒增效，以保证临床用药安全。同时，由于附子和干姜都有辛、热的性能和散寒回阳的功效，是温里祛寒、回阳救逆的常用配伍药对，自古沿用至今。

1 附子的主要药理作用

1.1 对心脏与血管的作用

研究结果表明，附子具有强心作用，可用于心力衰竭、休克等症。附子能显著增强慢性心力衰竭大鼠在体和离体的心脏收缩力，附子苷对在体和离体动物均显示出强心作用[3-4]。附子苷的强心机制可能与激活与心血管的形态密切相关的钙调磷酸酶有关[5]。附子中的生物碱可诱导心律失常，但其毒性作用能被附子中非生物碱的水溶性成分对抗[6]。附子中的总生物碱具有促进调节缺血心肌的能量代谢、信号传导机能及抗氧化等相关蛋白的表达，以保护缺血的心肌[7]。附子多糖可以通过提高缺氧复氧心肌细胞的存活率，增加金属硫蛋白的合成，减少丙二醛的生成与乳酸盐脱氢酶的释放等，抑制心肌细胞凋亡[8]。

1.2 降血压及血管扩张作用

附子具有改善血液循环、增加心脏血流量并能扩张血管的药理作用[9]。朱常美等[10]研究结果显示，去甲乌药碱静脉注射液或附子注射液的扩张血管作用尤为明显，对麻醉犬注射后，其股动脉血流量及脑血流量均有所增加，其血管阻力也有所减小。杨学伟等[11]研究结果显示，附子对血管微循环具有明显影响，由附子等4种中药组成的制剂四逆汤能降低肾血管性高血压大鼠的血压，减少肾小球凋亡，上调肾组织中血管紧张素Ⅱ水平。

1.3 毒理作用

乌头碱的毒理作用机制包括：(1)乌头碱能阻碍神经冲动的传导，使感觉神经麻痹，使中枢神经失去功能[12]。(2)乌头碱能兴奋迷走神经，促进机体乙酰胆碱的分泌，引发窦房结传导障碍，导致心肌内异位起搏点自律性增强。(3)乌头碱能抑制呼吸中枢，导致死亡。研究结果表明，附子具有心脏、神经、胚胎及肾毒性[1]。Sun等[13]研究结果表明，分别给予大鼠各种生物碱，其肾小管在给药24 h内受到的毒性影响较大，且乌头碱组对大鼠的毒性作用最强，美沙乌头碱和次乌头碱次之。

1.4 抗炎镇痛作用

陈荣昌等[14]研究结果显示，附子煎剂有抑制急性炎症的作用，用蛋清或甲醛作为诱发剂使小鼠关节肿胀，然后给予小鼠口腔灌注附片水煎剂，可见小鼠的关节肿胀症状明显改善。汪瑶等[15]研究结果显示，附子汤能使蟾蜍离体坐骨神经阈提高、有效不应期延长、兴奋性降低，可阻滞坐骨神经动作电位传导。Jiang等[16]研究结果显示，附子生物碱类化合物结构与其活性关系密切，其芳香环上的C-5’的活性指数对镇痛作用的影响较明显。

2 干姜的主要药理作用

2.1 抗炎镇痛作用

王梦等[17]研究结果表明，干姜醇提物具有抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀及醋酸所致的小鼠扭体反应。此外，有研究结果表明，干姜醚提物和水提物都具有显著的镇痛抗炎作用，可能与促进肾上腺皮质激素释放有关[18]。

2.2 抗肿瘤作用

研究结果显示，6-姜酚可以抑制肿瘤增殖机制，促进肿瘤细胞凋亡[19]。淋巴细胞增殖试验结果显示，干姜提取物对通过促细胞分裂剂刀豆球蛋白α作用诱导的增殖具有抑制作用[20]。干姜提取物对机体免疫功能具有双相调节作用[19]。低浓度干姜提取物可使单层细胞的白细胞介素l、白细胞介素3、白细胞介素6和粒-巨噬细胞集落刺激因子水平显著升高，而更高的浓度却无此作用[21]。

2.3 对消化系统的作用

干姜醚能对抗水浸应激性等多种胃溃疡的形成，干姜水提物能对抗幽门结扎性溃疡形成，二者都能影响小鼠的胃肠功能[22]。另外，干姜醇提物经口或十二指肠给药能明显增加胆汁分泌量[23]。

2.4 抗缺氧作用

干姜醚提物可能通过减慢机体耗氧速度而抗缺氧，其中柠檬醛是抗缺氧的主要有效成分之一[24]。另外，干姜能降低细胞乳酸脱氢酶释放减少，从而减少细胞缺氧缺糖性损伤。

3 附子与干姜配伍的主要药理作用

3.1 抗心力衰竭作用

心力衰竭时，去甲肾上腺素摄取功能遇到障碍，导致肾上腺素能受体过度激活，诱导心肌肥厚和心室重构，心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，心肌细胞出现钙超载[25-26]。研究结果显示，附子与干姜配伍可增强心脏功能，改善血流动力学[1]。梁涛等[27]报道，附子与干姜配伍可降低阿霉素致慢性心力衰竭大鼠血清中去甲肾上腺素、内皮素-1水平，促进心脏组织中Na+-K+-ATP酶含量及Junctophilin-2的蛋白表达，同时可升高盐酸普罗帕酮所致心力衰竭大鼠心肌组织环磷酸腺苷、蛋白激酶A含量。吕莹等[28]研究发现，附子与干姜配伍可降低急性心力衰竭大鼠血浆N末端脑钠肽前体、心钠素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ及醛固酮的含量，调控急性心力衰竭大鼠部分神经激素的释放，从而延缓急性心力衰竭的发展。史琴等[29]研究发现，附子与干姜配伍后能有效对抗大鼠心肌缺血再灌注损伤，降低血清中肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白Ⅰ的含量及乳酸脱氢酶的活性。耿姗等[30]研究发现，附子与干姜配伍后对H2O2诱导的心肌细胞氧化损伤有一定的保护作用。此外，刘鑫馗等[31]基于网络药理学分析了“附子-干姜”药对治疗心力衰竭的作用机制，预测出与心力衰竭相关的“附子-干姜”药对活性成分-潜在靶点网络，包含23个靶点，包括碳酸酐酶2、11-β-羟基类固醇脱氢酶1、肽基脯氨酰顺反异构酶及热休克蛋白90等；京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)通路7条，主要涉及肾素-血管紧张素系统等。

3.2 抗脑缺血及脑损伤作用

文献报道，小鼠全脑缺血-再灌注损伤时，脑组织中受损细胞内的乳酸脱氢酶和肌酸激酶被释放进入血液，导致上述2种酶活性显著降低。姜之全等[32]研究发现，四逆汤能通过清除氧自由基、抑制脂质过氧化而保护细胞膜，提高乳酸脱氢酶和肌酸激酶的活性，对全脑缺血-再灌注损伤小鼠的脑组织有明显保护作用。张鹏等[33]研究发现，四逆汤含药血清能明显改善阿尔茨海默病模型小鼠的学习和记忆能力，减少阿尔茨海默病模型小鼠的包涵体数量，增加大脑皮层及海马区神经生长因子的含量，其作用机制可能与诱导海马内源性神经生长因子的生成、促进中枢胆碱能神经元的营养和修复有关。

3.3 其他药理作用

除了抗心力衰竭和抗脑缺血及脑损伤的作用外，附子与干姜配伍还有其他的药理作用。如杨学伟等[34]研究发现，四逆汤可能通过调节肾性高血压病大鼠肾、心及脑血管活性物质的表达和血液内的有效浓度以调节血压。研究结果显示，附子、干姜加甘草(四逆汤)可以提高巨噬细胞的吞噬功能和代谢活性，减少炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1的释放[35]。四逆汤可通过下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平，抑制炎症，有效改善系统性炎症反应综合征大鼠、多器官功能障碍综合征大鼠的各项生理生化指标，并具有防治多器官功能障碍综合征的作用[36]。还有研究发现，四逆汤可有效对抗休克的各个时期。如邵春红等[37]研究发现，四逆汤可改善大鼠休克早期出现的四肢青紫、体温低、少尿或无尿等症状。四逆汤用于失血性休克、内毒素性休克模型动物，能明显提高模型动物的平均动脉压，延长其存活时间及存活率，能明显改善内毒素性休克模型动物每搏输出量、心输出量和心脏指数[38]。四逆汤通过清除氧自由基，减少体内乳酸的堆积，升高一氧化氮含量，改善机体微循环，维持机体复苏后的血压，从而减轻由于休克后缺血缺氧、体内乳酸堆积及微循环功能障碍造成的不可逆性的休克[39]。

附子与干姜配伍最早出现于张仲景的《伤寒杂病论》，该书中记载的32首关于附子的方剂中，有10首为附子与干姜配伍，如干姜附子汤、四逆汤等。《金匮要略》中记载方剂20首，附子与干姜同用的也有10首。附子辛温大热，善走，行而不止，过于燥烈是其“毒”性；干姜辛热温中，善守，止而不行；两者相伍，以守约行，相畏相制，控附子之偏性及毒性之余，又相须并用，先天之阳得生后天之温，后天之温得养先天之阳，使回阳救逆、温中安寒的作用大增，故“有姜无附，难收斩将搴旗之功；有附无姜，难取坚壁不动之效”。附子和干姜为临床的常用药，但单独使用附子与干姜配伍的组方并不多见，常佐以甘草等药组成四逆汤、附子干姜汤等。目前，附子与干姜配伍在心血管方面的药理作用研究主要集中于强心、抗脑缺血、调节血压、调节免疫与抗休克等方面。考虑到中药多成分多靶点的特性，目前附子与干姜配伍后减毒增效的作用机制尚不明确，有待进一步深入研究。