临床药师对小细胞肺癌合并下肢深静脉血栓患者的药学监护

艾力江·阿木提，曾巧英，依再提古丽·司马义，马 红

(哈密市第二人民医院/哈密市肿瘤医院药剂科，新疆 哈密 839001)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是恶性肿瘤最严重的并发症之一，肿瘤患者中发生VTE患者的比例为4%～20%，肿瘤患者发生VTE的风险是正常人的4～7倍。文献报道，恶性肿瘤合并VTE患者的1年生存率仅为不伴VTE患者的1/3，VTE是恶性肿瘤患者的第二大死因[1-2]。本文回顾了临床药师对1例小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)合并下肢深静脉血栓患者的药学监护实践，探讨临床药师在促进肿瘤用药安全、有效和经济方面的重要作用，为临床药师对肿瘤患者开展药学服务的切入点提供参考。

1 病例资料

某62岁男性患者，汉族，身高170 cm，体质量62 kg，体表面积1.71 m2。患者于2017年2月在哈密市第二人民医院/哈密市肿瘤医院(以下简称“我院”)确诊为右上肺SCLC广泛进展期，经我院肿瘤多学科会诊，专家组一致认为患者无手术机会，建议给予依托泊苷联合顺铂的全身化疗，根据化疗效果及恶性肿瘤进展情况调整化疗方案。患者于我院完成第3个周期的化疗，出院后1周，左下肢肿胀明显，活动时胀痛不适，休息时缓解，随即收入院。入院体格检查：体温36.4 ℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)120/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；左下肢中-重度水肿，局部皮温略高。血常规检查结果显示，白细胞计数3.20×109/L，中性粒细胞计数1.3×109/L；凝血功能指标基本正常；下肢静脉超声检查结果提示，左下肢股静脉血栓形成。入院诊断：(1)左下肢深静脉血栓形成；(2)右上肺SCLC广泛进展期；(3)白细胞减少症；(4)体力活动状态评分1分。既往病史：高血压病Ⅱ级；冠心病；糖尿病。患者平素健康状况一般，自发病以来，精神、饮食及睡眠较差，体质量无明显变化。20年前行胃穿孔修补术；抽烟30年，戒烟3个月，无饮酒史，否认食物或药物过敏史。

2 主要治疗经过与药学监护

入院后，医师根据患者病情拟给予抗凝、升白细胞、全身化疗和肿瘤辅助治疗等治疗。抗凝治疗前，临床医师邀请临床药师会诊，参与制订抗凝治疗方案。会诊要点：口服抗凝还是静脉抗凝；首选何种抗凝血药。临床药师查阅相关最新指南及共识，在评估常用抗凝血药的获益和风险的基础上，排除患者抗凝治疗的相关禁忌证，建议使用依诺肝素钠注射液(规格：0.6 ml ∶6 000 AxaIU/kg)，1次0.6 ml，皮下注射，每12 h给药1次，注意严密监测凝血功能。医师采纳了临床药师的会诊建议。

急性期抗凝治疗与长期抗凝治疗的过度：住院期间，临床药师开展多次药学查房，回访患者抗凝治疗效果，协助评估抗凝治疗的出血风险。入院第6日，患者临床症状较前明显改善，凝血功能正常，综合国内外肿瘤相关VTE防治指南与共识，临床药师建议由急性期治疗转为长期抗凝治疗，具体抗凝方案依据相关指南制订，医师采纳了建议。

本次住院期间，患者如期接受第4个周期的依托泊苷联合顺铂方案全身化疗。临床药师对化疗医嘱的合理性、药物配置的规范性进行了严格审核和把关，发现配药浓度不适宜、水化方案不规范等问题，及时与医师沟通整改，医师采纳了建议。

化疗后第3日，临床药师开展药学查房，关注患者化疗后是否发生骨髓抑制。患者当日复查血常规，结果基本正常，化疗后未出现骨髓抑制。查房中，患者诉昨日忘记服用华法林钠片，咨询今日能否加倍补服。临床药师考虑加倍服用会使日剂量超量，增加出血风险；同时，药品说明书也规定不应为了弥补漏服的剂量而在1日内将剂量加倍。故建议患者不要补服昨日用药，继续以1次2.5 mg，1日1次，口服华法林钠片。

患者出院当日，临床药师应邀会诊，协助制订出院后的抗凝方案，并对患者进行用药宣教。患者一般状况良好，血常规正常，凝血功能指标国际标准化比值(INR)为2.10，达到静脉与口服治疗过渡的标准(INR>2.0)。经与医师讨论，结合相关指南，决定停用依诺肝素钠注射液，继续口服华法林钠片长期抗凝治疗。临床药师为患者进行合理用药宣教，建议患者出院后定期在门诊复查血常规和凝血功能，前半个月每周复查1次，由门诊医师根据检查结果个体化地调整用药剂量，在保证抗凝治疗获益的同时减少出血风险[3]。

3 讨论

3.1 抗凝治疗的药学监护

3.1.1 肿瘤合并VTE的预防：VTE是肿瘤患者常见的并发症和死亡原因，对肿瘤患者进行个体化的VTE风险评估，预防性使用抗凝血药，可有效降低VTE发生风险[4-5]。美国肿瘤临床协会建议对住院肿瘤患者进行VTE风险评估，对于VTE高危患者或者活动量较少的恶性肿瘤患者，均应给予预防性抗凝治疗[6]。对于如何评估肿瘤患者的VTE风险，各国指南推荐的风险因素和评价指标不尽相同，常用的有美国胸科医师学会《内科患者VTE预防指南》和《内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议》及《我国肿瘤相关VTE预防治疗共识》等。本案例中，采用《我国肿瘤相关VTE预防治疗共识》[4]推荐的Khorana风险评分模型对该患者化疗相关的VTE风险进行回顾性评估。Khorana模型的评分范围为0～7分，分数越高表明VTE的发生风险越高；同时，对于Khorana评分>3分或胰腺癌、肺癌及胃癌患者，应积极向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益。该患者Khorana评分为4分，按照指南推荐，化疗前应进行预防性抗凝治疗，给予低分子量肝素(达肝素200 IU/kg，皮下注射，1日1次，或依诺肝素1 mg/kg，皮下注射，每12 h给药1次)。但遗憾的是，该患者化疗前未进行VTE风险的评估，未能采取预防性抗凝治疗，增加了患者化疗后发生VTE的风险。由此可见，肿瘤患者特别是进展期肿瘤患者，入院后均应完成VTE风险评估，对于高危患者采取预防性抗凝治疗，对于低危患者做好肿瘤相关VE知识的科普及日常生活干预，以有效降低VTE发生风险。

3.1.2 急性期抗凝治疗的药物选择：VTE按发病时限可分为急性期(发病14 d内)、亚急性期(发病15～30 d内)和慢性期(发病>30 d)等3类。在急性期和亚急性期，因血栓不稳定，容易蔓延和脱落形成肺栓塞。慢性期以预防VTE复发及治疗血栓后综合征为主。本案例中，该患者入院时，属于发病14 d内，此期间为下肢深静脉血栓的急性期。依据美国胸科医师学会《静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南(2016版)》[7]和中国肿瘤临床学会《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)》[8]，对于下肢深静脉血栓合并活动期的恶性肿瘤患者，急性期抗凝治疗首选低分子肝素，并推荐长期抗凝治疗(未设定停药时间)，长期维持治疗时低分子肝素优于华法林、利伐沙班和达比加群，疗程5～7 d(Ⅰ类证据)。根据指南推荐，临床药师对该患者急性期抗凝治疗方案的建议为，使用依诺肝素钠注射液抗凝治疗，1次0.6 ml，皮下注射，每12 h给药1次。不推荐用普通肝素替代低分子肝素。一项随机对照试验的Meta分析结果显示，与普通肝素相比，疗程为3个月的低分子肝素治疗在不增加出血风险的情况下可显著降低肿瘤患者的病死率[9]；另一项研究结果也提示，与普通肝素相比，低分子肝素钙的抗凝作用稳定并具有可预测性，安全性更好，出血不良反应较少见[10]。

3.1.3 慢性期抗凝方案的制订：指南推荐，对于恶性肿瘤患者，长期抗凝治疗可以有效降低血栓的发生风险以及血栓复发的概率，抗凝疗程>3个月可显著降低VTE复发风险，长期抗凝治疗首选低分子肝素，其次是维生素K拮抗剂(如华法林)、达比加群酯和利伐沙班，INR为2.0～3.0时抗凝获益最大化且出血风险最小[11-12]。临床药师从用药便利性、依从性考虑，推荐了更为经济的华法林钠片。皮下注射抗凝与口服抗凝的序贯方法。药师查阅相关指南，华法林与低分子肝素序贯治疗时，有5～7 d的过渡期，期间2种药物联合应用，INR≥2时单独口服华法林维持治疗[6]。

3.2 肿瘤化疗的药学监护

3.2.1 审核化疗方案与指南的一致性：我院所有化疗药均在药剂科细胞毒药物配制中心统一调配，化疗医嘱需经临床药师审核通过后方可执行，可有效保证化疗的安全性和有效性。该患者化疗方案为依托泊苷注射液联合顺铂同步化疗3 d，每28 d为1个周期。临床药师认真审核该化疗方案的药物选择、用法与用量及用药时间，认定化疗方案与最新指南即美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)《小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V2)推荐SCLC广泛进展期一线化疗方案一致，同意护士执行该化疗医嘱。

3.2.2 审核化疗药配制的溶剂和浓度：多数化疗药的水溶性和稳定性较差，溶剂的选择及配药浓度是否合适直接影响到药物治疗的安全性和效果。本案例中，医师采用0.9%氯化钠注射液250 ml溶解依托泊苷175 mg，配药浓度为0.7 mg/ml，为药品说明书限定的配药浓度0.25 mg/ml的2.8倍。配药浓度超说明书，一方面，可能影响药物的溶解度；另一方面，单位时间进入体内的药物剂量增加，药品不良反应发生概率增加，存在用药风险。临床药师立即就此问题与医师沟通，告知可能产生的影响与风险，并提出了医嘱整改建议。因依托泊苷175 mg至少需要溶剂700 ml，药师建议将依托泊苷175 mg分2次配制，分别以100和75 mg溶于0.9%氯化钠注射液500 ml后连续滴注，医师采纳了建议。

3.2.3 水化治疗的规范性：顺铂的主要剂量限制性毒性为肾毒性，因此，用药过程中需水化治疗，以加速药物在体内的代谢，减轻其肾毒性。依据顺铂的药品说明书，水化方案为使用顺铂前12 h静脉滴注等渗葡萄糖注射液2 000 ml，顺铂使用当日静脉滴注等渗氯化钠注射液或葡萄糖注射液3 000～3 500 ml，并联合应用氯化钾、甘露醇及呋塞米，保证患者日尿量2 000～3 000 ml。本案例中，在顺铂化疗前12 h给予患者等渗氯化钠注射液1 000 ml，化疗第1日给予等渗氯化钠注射液3 500 ml，化疗第2—3日给予等渗氯化钠注射液1 300 ml，化疗后水化的液体量未达标，增加了化疗药致肾损伤的风险。医师使用了复合磷酸氢钾注射液，用药理由是预防呋塞米水化治疗导致的低钾血症，为适应证不适应。复合磷酸氢钾注射液的含钾量远低于10%氯化钾注射液，药品说明书规定该药为磷的补充剂，可用于低磷血症，其用于该患者的补钾治疗为不合理用药。临床药师将上述用药问题及时与医师进行了沟通，建议严格按药品说明书执行水化方案，停用复合磷酸氢钾注射液，医师同意整改。

3.3 化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)的药学监护

CINV是肿瘤患者化疗过程中最常见的不良反应。按照抗肿瘤药致呕吐的发生率，将抗肿瘤药的催吐强度分为高度(>90%)、中度(30%～90%)、低度(10%～<30%)和轻微(<10%)。根据CINV的发生时间，可分为急性CINV和迟发性CINV。化疗药催吐强度不同，CINV发生的时间不同，预防性用药方案亦不同。预防CINV不规范问题讨论：根据《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南》(2014年版)[13]及NCCN《肿瘤治疗相关呕吐临床实践指南》(2017.v1)，对于CINV的处理主要以预防为主，推荐用药有5-羟色胺受体拮抗剂(如昂丹司琼、托烷司琼等)、神经肌肽受体拮抗剂(如阿瑞匹坦)及糖皮质激素等。本案例中，顺铂为高度催吐抗肿瘤药，医师仅使用了昂丹司琼注射液和西咪替丁注射液，未联合应用地塞米松片，抗CINV治疗强度不足，且昂丹司琼连续静脉给药3 d欠合理。依据上述指南，该患者规范的预防性用药方案应为：在化疗前15 min、化疗开始后4 h和8 h静脉注射昂丹司琼注射液8 mg，化疗结束后立即改为口服，1次8 m g，1日2次，连用5 d；地塞米松片1次8 mg，口服，1日2次；该患者无消化道溃疡或出血史，不需联合应用西咪替丁注射液。针对CINV预防性用药中的不合理情况，临床药师及时在我院医师信息系统中发布预警，促进全院医师规范预防CINV，有助于减少迟发性呕吐的发生。

3.4 小结

本案例中，临床药师以抗凝治疗为切入点，通过全程参与1例恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓患者的治疗过程，通过临床药学会诊、查房等多种途径，与临床医师、患者积极沟通，认真分析患者用药过程与病情变化，仔细查阅相关文献与指南，协助制订个体化抗凝治疗方案；审核化疗方案的规范性，把关配药过程的合理性，指导对CINV的防治；针对发现的问题，及时与医师共同讨论，对于普遍存在的用药问题发布全院预警，有效地保证了患者用药的安全、有效和经济，为临床药师深入肿瘤患者的药物治疗一线提供了方法和有益的参考。同时，临床药师着手以肿瘤患者VTE风险的个体化评估与防治为主题，开展临床药学服务新技术、新业务，为有效防治VTE提供有效的平台和途径，并借鉴相关文献报道[14-15]，建立肿瘤患者用药合理性评价体系。