透明细胞肉瘤的治疗现状和进展

2018-01-19

中国肿瘤临床 2018年22期

透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma，CCS）是一种起源于神经脊细胞的恶性肿瘤，其发生主要是由于t（12；22）（q13；q12）易位导致的EWSR1-ATF1基因融合［1］。临床上，CCS的5年和10年生存率分别为60%～70%和40%～50%［2］。

1 手术治疗

1.1 根治性手术

在CCS治疗中，手术仍然是治疗CCS最主要的方法。Bianchi等［3］分析了1976年至2010年36例CCS患者，5年和10年生存率分别为56%和41%。肿瘤局限患者5年和10年生存率分别为72%和53%；6例淋巴结转移和2例肺转移患者的2年生存率分别为40%和0，5年生存率则均为0。由此可见肿瘤转移患者5年生存率远低于肿瘤局限患者。20例行保肢手术和3例行截肢手术的患者5年生存率分别为74%和67%；表明手术方式对患者的预后并无显著性差异（P=0.953）。2例患者无病生存5年内并未出现转移，但分别在8年和21年后出现肺转移；因此建议CCS患者长期随访。在另外一项回顾性分析中，Ipach［4］分析了2000年至2011年11例术后患者，2年和5年生存率分别为37%和19%。同样地，Gonzaga等［5］分析了2004年至2014年489例CCS患者，5年和10年生存率分别为50%和38%。虽然与Bianchi等［3］、Ipach等［4］分析的小样本数据存在差异，但都表明CCS有较高的复发和转移倾向，需要长期随访。

1.2 前哨淋巴结活检和淋巴结清扫

Lee等［6］的回顾性分析中，3例行区域淋巴结清扫，在5年内死于远处转移；2例患者行前哨淋巴结活检，在5年内死于远处转移。因此淋巴结清扫除能达到局部控制外，对延长总生存期可能并无太大意义。但前哨淋巴结活检能够提高肿瘤分期的准确性，对CCS治疗可能存在指导意义；CCS的局部淋巴结清扫是否能使患者获益仍有待进一步研究。

2 靶向治疗

2.1 酪氨酸激酶抑制剂

2.1.1 安罗替尼（anlotinib）anlotinib是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），主要作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）。Sun等［7］研究anlotinib在晚期难治性实体瘤中的安全性和药代动力学特性，发现用药2周停药1周（1次/天，12 mg/次）的方案具有副作用小和作用时间长等优点。在一项Ⅱ期临床试验中，Chi等［8］研究anlotinib在转移性软组织肉瘤中的安全性和有效性，其中7例CCS患者入组。结果发现CCS患者12周的无进展率（median progression-free rate，mPFR）为54%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）和中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为11个月和16个月；不良反应发生率也较低。

2.1.2 培唑帕尼（pazopanib）Outani等［9］建立透明细胞肉瘤细胞系（Hewga-CCS）用于研究pazopanib在Hewga-CCS中的抗肿瘤作用。研究发现：1）在体外研究中能观察到剂量依赖的CCS细胞减少，经过72 h培养后能抑制50%CCS细胞生长的药物浓度（IC50）大约为8 μmol/L；2）在异种移植的小鼠体内，pazopanib能通过抑制c-MET信号转导来抑制细胞增殖。由于大部分CCS患者都能观察到c-MET信号转导，此发现可能促进CCS靶向治疗的研究。目前为止pazopanib还未用于临床治疗CCS，但已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于晚期软组织肉瘤的治疗［10］，期待进一步的临床试验。

2.1.3 克唑替尼（crizotinib）crizotinib同样作为一种TKI，能抑制酪氨酸激酶受体的磷酸化，阻止信号转导通路下游的级联反应，从而抑制MET依赖的CCS细胞生长。Schoffski等［11］进行了一项Ⅱ期临床试验，在接受crizotinib治疗的26例MET患者中，客观缓解率（objective response rate，ORR）为3.8%，而疾病控制率（disease control rate，DCR）则高达69.2%。mPFS和OS分别为131天和277天。可见crizotinib对局部晚期或复发的MET+的CCS具有较好的临床疗效。一项crizotinib联合dasatinib治疗晚期肿瘤患者的Ⅰ期临床试验［12］结果表明，增加crizotinib剂量使得1例CCS患者获得持续疾病稳定（stable disease，SD）。由于crizotinib通过抑制MET发挥作用，因此在治疗时要对CCS患者的突变类型进行筛查，以指导个体化临床用药。

2.1.4 索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）Cornillie等［2］对一些个案报道进行归纳分析，表明激酶抑制剂sorafenib和sunitinib都能作用于VEGF和PDGF信号转导通路。1例患者在使用sorafenib（2次/天，400 mg/次）后出现肿瘤缩小和疼痛减轻，症状缓解持续8.2个月；另外2例使用sunitinib（37.5 mg/天）则出现部分缓解（partial response，PR）。2.1.5贝伐单抗（bevacizumab）bevacizumab是第一个抗血管生成靶向药物，临床上常与其他药物联合应用。在一项bevacizumab联合lenalidomide治疗晚期肿瘤的Ⅰ期临床试验［13］中，1例CCS患者入组并获得超过6个月的SD。

2.2 威罗菲尼（vemurafenib）

在Hyman等［14］进行的一项临床试验中，发现vemurafenib对多种BRAFV600突变的非恶性黑色素瘤有效。结果显示：在非小细胞肺癌队列中缓解率（response rate，RR）为42%，mPFS为7.3个月；在Erdheim-Chester疾病队列中RR为43%；在CCS等队列中疾病也有相应缓解。由此可见，BRAFV600在一些非恶性黑色素瘤中可能作为靶向治疗的靶点。这为那些没有EWSR1-ATF1融合而存在BRAF突变的CCS患者提供了新的治疗思路。Protsenko等［15］在1例CCS患者中未发现EWSR1-ATF1/CREB1融合，但检测到突变的BRAF基因。起初doxorubicin（d1，75 mg/m2，q3w）+ifosfamide（d1～5，1 800 mg/m2，q3w）方案化疗并未获得肯定疗效。由于传统化疗方案的失败和BRAF的突变，该患者接受了vemurafenib（2次/天，960 mg/次）治疗。第8周检查发现肺部转移灶完全缓解，不良反应仅限于皮肤充血和干燥。虽然是1例个案报道，但对CCS原发灶和转移灶的治疗提供了一种新思路。

3 免疫治疗

3.1 肿瘤疫苗

CCS主要是由于EWSR1-ATF1［16］基因融合导致，这种融合基因可以促进黑色素转录因子（melanocyte master transcription factor，MITF）的表达；研究表明MITF在CCS和恶性黑色素瘤中有着相似的生物学特征。Goldberg等［17］进行了一项Ⅰ期临床试验，研究经辐射照射的分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的自体肿瘤细胞对CCS患者和腺泡状软组织肉瘤患者（alveolar soft parts sarcoma，ASPS）的作用；在此试验中有3例CCS患者入组，其中2例患者分别在4个月和24个月后死亡，1例肺转移患者出组后仍然生存103个月。

3.2 免疫检查点抑制剂

3.2.1 抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）单克隆抗体ipilimumab通过阻断CTLA-4和B7之间的相互作用来消除免疫抑制作用，以增强抗肿瘤的免疫反应。在Merchant等［18］的Ⅰ期临床试验中，研究ipilimumab对晚期实体瘤疗效，入组2例转移性CCS患者，其中1例患者获得24周SD。Schadendorf等［19］在1 861例晚期恶性黑色素瘤患者中进行ipilimumab的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，结果显示3年生存率为22%。由于CCS与恶性黑色素瘤具有相似的生物学特征，所以ipilimumab对CCS患者的临床疗效值得期待。

3.2.2 程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抗体Marcrom等［20］报道了1例PD-1抗体pembrolizumab联合放疗治疗CCS的病例，在此病例疗效评估为SD。表明在放疗和PD-1抗体之间可能存在协同效应。但是无法确认是PD-1抗体还是放疗起到了主要作用，有待进一步的单因素研究。在Cornillie等［2］综述中报道了1例CCS转移患者经pembrolizumab治疗后获得PR。但是在Groisberg等［21］研究中，2例CCS患者未能从PD-1抗体治疗中获益。

3.2.3 程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗体Kosemehmetoglu等［22］进行一项回顾性分析，研究PD-L1在不同肉瘤中的表达情况，4例CCS患者入组，均未发现PD-L1表达。但是由于PD-L1检测受抗体的使用、切片等级和染色等因素的影响，在不同的研究机构，PD-L1的检出率不尽相同。期待未来大样本量CCS的PD-L1检测，为临床治疗提供新的选择。

3.3 免疫调节剂

Tazzari等［23］在对1例sunitinib治疗的CCS患者研究中发现其表达的Melan-A/MART-1具有免疫原性，能被特异性T细胞杀灭。sunitinib能对CCS产生作用，主要因为它能激活体内特异性抗MART-1的T细胞，产生对Melan-A/MART-1抗原的特异性免疫应答。对此患者sunitinib治疗前后研究发现，相较于治疗前，治疗后患者血液中出现了系统的抗MART-1免疫反应与MART-1抗原消失；而且在治疗后的标本中观察到CD3+T细胞和CD8+T细胞的大量浸润。这表明sunitinib可能作为一种免疫调节剂，通过免疫应答的调控唤起体内对肿瘤抗原的特异性免疫应答。Hao等［24］证实了这一观点，发现sunitinib具有免疫调节剂的作用。虽然是个案研究，但包括特异性肿瘤疫苗和特异性肿瘤抗体在内的免疫疗法可能是一种新的治疗方法。

3.4 树突状细胞（dendritic cells，DC）

树突状细胞（dendritic cells，DC）是重要的抗原提呈细胞，能够引起特异性免疫反应。以DC为基础的免疫疗法已经应用于多种肿瘤并取得较好的临床疗效。在Miwa等［25］进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，研究了DC在治疗软组织肉瘤中的作用。该试验共有4例CCS患者入组，1例CCS患者在治疗后3个月内死于疾病进展。在血清检测中观察到治疗后1个月干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和白介素-12（interleukin-12，IL-12）显著升高（27.5±4.7 IU/mLvs.40.1±5.8 IU/mL，P=0.001；19.7±5.0 pg/mLvs.32.2±6.5 pg/mL，P=0.011），这表明以DC为基础的免疫疗法激活了患者体内的免疫应答。

4 化学治疗

由于CCS对化疗的抵抗性，CCS化疗药物的研究多局限于一些回顾性分析和肉瘤队列研究。在Cornillie等［2］综述中指出：1）在24例转移性CCS患者的回顾性分析中，姑息性一线化疗的ORR仅为4%；2）在给予蒽环类药物或联合异环磷酰胺、铂类药物等的队列研究中，仅有1例获得PR，mPFS为11周；3）在接受多柔比星+达卡巴嗪+异环磷酰氨治疗的11例晚期CCS患者中，2例患者获得PR，3例患者获得SD，6例患者则为疾病进展（progressive disease，PD）；所有患者中，PR和SD持续的时间都不超过6个月。在Jones等［26］的回顾性分析中表明，传统化疗药物治疗的CCS患者中位PFS仅为11周。Karita等［27］发现咖啡因强化的化疗可能使CCS患者获益。为提高化疗的疗效，Smith等［28］研究了区域性化疗在软组织肉瘤中的作用，发现肢体灌注疗法对于不可切除的远端肢体软组织肉瘤具有肯定疗效，但此疗法在CCS患者中应用较少。

此外，CCS不仅有基因融合的特点，还有黑色素细胞分化的特点。Nakai等［29］研究发现，在体外和异种移植的小鼠体内trabectedin能抑制CCS细胞生长。在体外研究中发现，5个细胞系都存在剂量依赖性的CCS细胞增殖抑制，其抑制CCS细胞生长主要是通过捕获G2/M细胞周期的CCS细胞并导致其凋亡。在异种移植的小鼠模型中发现trabectedin除了导致细胞凋亡外还能促进黑色素细胞分化。有研究发现trabectedin对于基因易位相关的肉瘤有较好的疗效［30］，但未发现trabectedin对存在EWSR1-ATF1融合基因的肉瘤有作用。

5 放射治疗

放射治疗在CCS的治疗中通常作为一种辅助疗法以期达到疾病的局部控制。在Marcrom等［20］个案报道中，患者在接受抗PD-1抗体治疗后接受了放疗，发现在仅仅接受2Gy放射剂量治疗后就出现肿瘤缩小，在接受50Gy后出现完全缓解（complete response，CR）；而在Lee等［6］的一项关于CCS患者预后分析的研究中，放疗除了能够使疾病得到局部控制外，对延长生存期没有任何益处。由此可见放疗作为辅助治疗的疗效仍有待进一步研究。