神经淋巴瘤病的研究进展

范枝俏 樊文静 潘耀柱 综述 白海审校

早在1934年Lhermitte等［1］就提出神经淋巴瘤病（neurolymphomatosis，NL）的概念。2010年国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）将其定义为原发或继发于非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和白血病的恶性疾病，这是以淋巴瘤细胞直接浸犯周围神经（peripheral nerve，PN）为主的一种疾病。IPCG回顾性分析不同时期5个国家12个中心的50例患者发现NL与90%NHL和10%急性白血病相关。26%NL作为恶性肿瘤的首发表现，可以是系统性淋巴瘤的一部分，也可以是原发于PN。B细胞来源的NHL中NL的发生率为3%，IPCG的中位年龄为55.5（18～80）岁，60%为男性，NHL患者中24%初诊为原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary CNS lymphoma，PCNSL），病理亚型占比依次为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）为75.5%、滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）为9%、外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTL）为4%和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）为2%。原发性NL占28%（分别为NHL 79%，PCNSL 14%和白血病7%）而继发性NL占72%（分别为NHL 64%，PCNSL 25%和白血病11%）。诊断恶性血液病后10个月内发生的NL诊断为继发性NL。NL患者中位美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）为2，94%患者继发于系统性NHL，其中81%具有中高危国际标准化预后指数（international standardized prognostic index，IPI）（存在≥2个预后不良因素）［2］。与IPCG研究相似，有研究表明新诊断的中/高危NHL患者NL的发生率约为3%，在男性中更为常见，并且年龄跨度较大［3］。

近年来，随着18氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG-PET/CT）的应用，NL检出率有所提高，58%病例涉及多个PN病变［2］，20%NL诊断早于系统性淋巴瘤［4-5］。由于NL发病率较低，因此早期诊断对于及时行靶向治疗较为重要，特别是快速进展的疼痛和不对称性神经功能缺损的患者，需要高度怀疑NL。治疗效果取决于对神经系统并发症的早期诊断及病理诊断，临床需要与引起神经病变的其他疾病相鉴别。

1 发病机制

NL多为B细胞来源，少数为NK/T细胞来源。与PCNSL相似发生自身免疫性疾病的频率高于其他疾病。NL以神经症状为主，表明淋巴瘤可能由针对PN的自身反应性B细胞恶性克隆引起。NL的肿瘤细胞以生发中心或后发生中心B细胞为主，病变位置的特异性类似于其他结外形式的NHL，基于靶器官内刺激内源性或外源性抗原的表达，并通过黏附受体介导，包括选择素（介导束缚）、整和素和趋化因子（介导黏附和迁移）。有研究认为PTL中的神经细胞表达黏附分子CD56与NL发生有关，尚需进一步证实［4］。目前，NL嗜神经的发病机制尚未明确。

2 临床表现

NL为一种淋巴瘤的罕见表现，其特征为恶性淋巴细胞浸犯颅神经、周围神经、神经根/丛［1］。根据其与系统性淋巴瘤出现的先后分原发性和继发性，其中原发性NL作为血液系统恶性肿瘤的首发表现少见，但作为血液系统恶性肿瘤复发或进展的结果，继发性NL更为多见［2，6］。因此，本文主要介绍以PN损害为恶性血液病首发表现的原发性NL相关临床特征。除PN损伤性临床症状外，NL的影像不同于放化疗或副肿瘤导致的神经损伤［5，7］。受累的神经结构类型包括周围神经（60%）、脊神经根（48%）、颅神经（46%）和神经丛（40%），多部位受累占58%。根据多项临床研究中统计的发病率将NL临床表现分为下述4种：疼痛性多发性神经病变（31%）、无痛性神经病变（28%）、颅神经病变（21%）和单神经病变（15%）［6，8］。疼痛性周围神经病或神经根病多以腰骶部神经、神经根或整个马尾神经受累为主，颈部或胸部神经受累少见。下肢放射性疼痛作为上行感觉运动性多神经病变的首发表现，最终导致对称性下肢或四肢瘫痪。疾病过程类似于单神经病变多发性和孤立性神经丛病，通常在数周至数月内进展，因此易误诊为格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。

无痛性周围神经病变以早期出现感觉异常、麻木和腱反射消失等症状，随疾病进展继发下肢无力为主，浸润神经丛导致早期近端肢体对称性或斑片状肌力降低少见。约20%NL患者疾病早期呈孤立性颅神经病变，病变常涉及面、外展、动眼和三叉神经［4］。根据浸润神经的不同可以表现为双侧或复发性贝尔麻痹、听力损失、声带麻痹、听神经病和耳静脉受侵所致耳前疼痛。NL最终倾向于弥漫性浸润外周神经结构以及脑脊液、脑和脊髓实质［9］。单神经病变最常见于淋巴瘤继发浸润坐骨神经。单神经病变可持续多年，但多数患者进展为系统性淋巴瘤［6］。在确诊NL之前5个月至2年间，相比疼痛以感觉或运动缺陷等症状更为常见。臂丛NL从局灶性远端单神经病变到多灶性臂丛神经病变，既可作为淋巴瘤的首发表现，也可作为淋巴瘤复发的并发症［10］。慢性淋巴细胞白血病罕见侵犯PN，仅2例慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyte leukemia，CLL）继发浸润PN的报道［11］，而作为CLL首发症状的原发性NL尚缺乏报道。NL累及神经丛/根伴疼痛的临床表现多样，多以受累神经丛/根支配肌肉的肌力减退为主要表现，大多被误诊为GBS、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）等多发性神经病变，结合丙种免疫球蛋白或类固醇治疗后症状短暂改善，但疾病仍快速进展，从而引起临床上的关注。

3 鉴别诊断

由于NL可以出现PN损伤的各种表现，通常需要行神经活检（nerve biopsy，NB）以明确诊断。

3.1 PCNSL

PCNSL为B淋巴细胞来源的一种神经性淋巴瘤，因病变通常局限于脑、脊髓和（或）眼睛，很少在CNS外扩散，MRI表现为脑室周围均匀增强的圆形肿块，单独列为一类特殊的淋巴瘤。但由于PCNSL的嗜神经性，随疾病进展当肿瘤细胞浸润PN尤其是颅神经引起神经症状时，即可发生继发性NL。PCNSL以NL多发性颅神经病变为首发表现，逐渐进展为脑实质浸润的淋巴瘤病，不伴典型的脑室周围增强肿块，经脑活检确诊DLBCL并给予化疗和类固醇治疗后疾病好转。因此，PCNSL可以表现为浸润颅神经的继发性NL［9］。虽然NL很少见，但应将其与颅神经麻痹和眼肌麻痹进行鉴别，原发于眼的NL较为少见［12］，常表现为CIDP的电生理学改变，所以通常需要借助NB病理与副肿瘤性神经病变进行鉴别诊断。原发性NL可以是系统性淋巴瘤及白血病的首发表现，而继发性NL为系统性或CNS淋巴瘤浸润外周神经系统（peripheral nerve system，PNS）导致，因此可能伴有脑膜或CNS浸润［4］。

3.2 副肿瘤性神经病变

DLBCL是最常见发展为NL的淋巴瘤，特别是CD5+DLBCL患者出现PN病变时，无论其临床症状如何均应借助影像学和NB病理与NL相鉴别［13］。浸润臂丛神经远端的单神经病变应注意与神经鞘瘤、神经纤维瘤、肥厚性神经炎、神经外膜瘤、多灶性运动神经病和血管炎相鉴别。淋巴瘤中最常见的副肿瘤性神经病变形式为对称性脱髓鞘性多发性神经病，除了罕见的血管炎性神经病变和早期感觉神经元病，副肿瘤性神经病变倾向于弥漫和对称分布。相反，多数NL患者存在感觉运动缺陷的不对称性多发或单神经病变模式。

4 诊断方法

1975年Vital等［14］首次报道了1例通过NB病理确诊的NL。1980年，NB成为诊断NL的“金标准”，并且需结合患者神经系统症状、影像学、脑脊液分析、神经电生理检查和随访症状，由于临床表现与邻近肿块、治疗相关神经病变和副肿瘤综合征的神经受压等相似，易被误诊。目前，NB仍然为诊断NL的“金标准”，然而PET-CT以其无创和高敏感性成为诊断NL最优的辅助检查方法。PET-CT能更好地早诊断并同时准确反映NL患者受累神经的数目、范围、病灶大小、形态和肿瘤活性，为早期无创且敏感的检查方法。阳性率约为88%～100%，尤以三叉神经根、四肢外周神经、臂丛和腰丛显像更佳［15-20］。SUV增强的PND还包括恶性肿瘤和周围神经鞘瘤（peripheral nerve sheath tumor，PNST）的神经周围扩散；而辐射诱导和炎症性神经病变SUV减低［5］。既往有淋巴瘤病史的患者出现相应的神经损伤症状或MRI阴性，但表现为相关神经症状且PET-CT显示沿神经走行相应区域代谢异常增高时，注意NL诊断和鉴别。NL的MRI影像不具有特异性，主要表现为浸润性肿块移位神经束、弥漫性增厚和单个神经束增厚［5］，需要与急性或慢性炎性神经根性神经病，良、恶性外周神经鞘瘤，淀粉样变性和遗传性神经病等鉴别，敏感性约为40%～80%［16，21］。仅在增强MRI中检测出左动眼神经和马尾神经损伤［16］，因此颅神经病变时MRI优于PET-CT。

脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查为少数NL伴有脑膜转移时有用的诊断工具，61%CSF表现为蛋白质显著升高，11%低葡萄糖水平，44%细胞计数升高，40%患者恶性细胞阳性［4］。虽然CSF白细胞计数＜10 μL时支持GBS的诊断，但当白细胞计数＞50 μL时诊断值得商榷［22］。因此，当影像学检查阴性时发现CSF阳性对诊断具有价值。PCR分析为诊断血液恶性肿瘤的有效方法，但关于其对NB样品诊断率的数据较少，因此Duchesne等［23］探讨NB的PCR分析对15例CSF阴性患者诊断NL是否有益。设计RCT实验评估其有效性，以炎性浸润的患者为对照，克隆性检测显示单克隆重排率为86.7%，从而证实NB对CSF阴性患者的有效性，并强调基于PCR克隆性检测的高阳性率评估PNS淋巴瘤细胞浸润的恶性特征。神经超声（nerve ultrasound，NU）由于空间分辨率高和评估PN长段的能力应用于PN炎性和肿瘤性疾病鉴别已成为单神经病患者首选的方法［24］。NU在电生理检查异常的神经中显示神经增大和血流增加反映了肿瘤浸润和血管新生，有助于确定活检部位。因此，有助于早期发现神经病理学异常，成为淋巴瘤和相关外周神经疾病（peripheral nerve disease，PND）患者EDx研究有用的辅助手段［25］。

5 治疗及预后

NL的治疗包括全身化疗和局部放疗，伴全身性疾病和CSF浸润时尚无衡量治疗反应的标准，完全缓解（complete remission，CR）表示临床症状和阳性检查结果消失［6］。由于缺乏NL的标准治疗，目前以化疗为主［26］。早期诊断并使用类固醇和基于甲氨蝶呤的化疗可将平均生存期从1.5个月延长至44个月，并且可能达到CR［27］。全身化疗方案包括CHOP、MCHOD、VAC、ProMACE/Cytabom、鞘内（甲氨蝶呤，阿糖胞苷）化疗或自体骨髓移植的清髓化疗［4］。有研究纳入72例NL患者，单一类固醇治疗的38例NL中，CR 18例，部分缓解（partial response，PR）13例，完全稳定（stable disease，SD）3例。52例患者在发病后2周至84个月内死亡。发病后2.4～70.0个月，5例持续CR。系统性化疗联合鞘内治疗的15例患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为82%，表明联合化疗的疗效显著［6］。IPCG回顾性分析50例NL患者，表明原发性与继发性NL的总生存期（overall survival，OS）均为10个月，12、36个月时总生存率分别为46%和24%。由于NL涉及蛛网膜下腔的边界内部及神经根部。因此，CSF内化疗和标准颅脑放射不能全面覆盖病变区域，因此全身化疗至关重要。与以往研究不同，可能由于选择偏倚90%患者接受治疗，系统性化疗占70%。甲氨蝶呤对影响神经系统的淋巴瘤有效，并且高剂量给药时可以穿透血-脑和血-神经屏障，因此NL化疗方案的选择应与之相符［2］。Baehring等［4］研究提示，CSF淋巴瘤浸润的NL患者，虽然最初鞘内化疗成功清除CSF中的肿瘤细胞，但很快出现NL的临床和影像学表现，提示鞘内注射的药物可以消除自由漂浮的肿瘤细胞，但无法根除浸润到近端神经根及其远端神经内传播的肿瘤细胞。局部放疗可以有效缓解特定神经丛或神经根引起的疼痛。50%～70%患者观察到临床（功能恢复，疼痛减轻）和放射学（神经根增大和FDG/PET摄取增强）改善［2］。NL的诊断可能早于系统性淋巴瘤，约73%病例最终进展为系统性淋巴瘤，继发于NL的淋巴瘤患者预后比系统性淋巴瘤患者差［6-8］。淋巴瘤亚型为神经系统并发症和损伤类型的预测因素，通常高级别淋巴瘤预后较差并且更容易浸润神经系统。NK/T细胞淋巴瘤为侵袭性淋巴瘤，鼻型累及CNS较为少见，通常积极治疗的情况下疾病仍快速进展。因此，NK/T细胞淋巴瘤结外受累通常与预后不良相关［28］。

6 展望

NL为NHL和白血病的罕见表现类型且可以通过行NB确诊，通常结合患者PNS损伤的临床表现和神经系统电生理检查、影像学拟诊后，即可行经验性治疗。积极治疗可以实现部分患者的长期生存，虽然暂无治疗共识，但多采用基于恶性淋巴瘤CNS受累的方案。近年来，NL诊断率的提高可能与临床上对NL的认识和辅助检查的应用有关，随着诊疗技术和临床医生对NL认识的提高，其诊治和预后会更优。