甲恶性肿瘤的诊疗进展

周园 陈韡 王大光

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科

甲恶性肿瘤是发生于甲单元的恶性肿瘤，与同种类的皮肤肿瘤相比，常呈现出不同的形态学特征。甲恶性肿瘤主要包括甲鳞状细胞癌（简称甲鳞癌）、黑素瘤，以及相对少见的基底细胞癌、甲母质细胞癌（onychocytic carcinoma）、甲床上皮癌（onycholemmal carcinoma）等［1⁃2］。因甲恶性肿瘤解剖部位特殊，易延误诊断，常造成指（趾）端功能受损。早期诊断甲恶性肿瘤并及时治疗，有助于甲单元功能的保留。

一、甲鳞癌

甲鳞癌是甲单元最常见的恶性肿瘤［2］。甲鳞癌最常累及甲床，多数为原位癌，在很长时间内局限于表皮而不侵犯基底膜，此时亦称鲍恩病［3］。鲍恩病侵袭性弱，进展缓慢，病程可长达数年。甲鳞癌好发于50岁以上成年男性，以手部多见［4］。目前认为发生甲鳞癌的危险因素主要包括吸烟、创伤、砷中毒、免疫抑制、电离辐射、人乳头瘤病毒（HPV）感染等［2，4］。约60%的甲鳞癌伴HPV感染，且以HPV16感染最常见［5⁃6］。

甲鳞癌的临床表现多样且缺乏特异性，可出现纵行红甲、局部黄甲、局限或广泛性角化过度、疣状肿块、甲床分离、甲营养不良、甲板破坏、溃疡及渗液等［3⁃4，7］，其中，远端甲床分离和局限性角化过度是最常出现的2个临床征象［8］。许多甲病如慢性甲沟炎、甲真菌病、病毒疣、角化棘皮瘤、化脓性肉芽肿等均可出现相似的临床表现［9］，造成误诊、漏诊。皮肤镜下，甲鳞癌可表现为甲板下局限性角化过度、甲板游离缘边缘模糊或不规则、裂隙状出血、纵行平行白线、甲板增厚等［8］。对于临床及皮肤镜下不能排除甲鳞癌的患者，需通过组织病理检查确诊。甲鳞癌的组织病理学与其他皮肤部位的鳞癌表现一致。对确诊甲鳞癌的患者应行X线检查，初步判断肿瘤是否累及指（趾）骨。

目前推荐Mohs外科手术为甲鳞癌的一线治疗方案，手术后甲鳞癌的局部复发率为3.5%，明显低于其他治疗方法［10］。即使X线检查显示肿瘤有指（趾）骨侵犯的征象，亦推荐Mohs手术先行治疗，不推荐直接行截肢手术。因为甲鳞癌等外生性生长肿瘤的X线检查阳性率高而特异性不足，继发性炎症或上方肿瘤压迫均可造成骨累及的假阳性征象。Mohs手术证实甲鳞癌侵犯到下方指（趾）骨时，方可进行更彻底的截肢手术［11］。在没有条件进行Mohs外科手术的情况下，鲍恩病及早期侵袭性甲鳞癌推荐向外扩切5 mm的外科安全边距［1］。当无法进行外科治疗时，可考虑放射治疗、光动力治疗、咪喹莫特软膏等非手术治疗，但这些治疗不能准确把握肿瘤的组织学边界，治疗效果有待评估［2］。

甲鳞癌预后好，发生远处转移者罕见［6］。各种治疗方法下，甲鳞癌的局部复发率为30.6%［3］。与其他皮肤部位的鳞癌相比，甲鳞癌的局部复发率较高，这可能与高危HPV感染以及其肿瘤生物学生长特性有关［4］。

二、甲黑素瘤

甲黑素瘤是皮肤黑素瘤中少见的亚型，也是发生于甲单元恶性程度最高的肿瘤［1⁃2］。白种人皮肤黑素瘤的总发病率高于有色人种，而甲黑素瘤的发病率没有明显的种族差异。因此，在有色人种中甲黑素瘤占皮肤黑素瘤的比例高于白种人［2］。与皮肤黑素瘤不同，紫外线照射不是甲黑素瘤的主要危险因素。有研究认为［12］，外伤是甲黑素瘤的主要危险因素之一，但二者的具体联系尚不明。

甲黑素瘤通常起源于甲母质，极少数起源于甲床和甲皱襞。甲床的黑素细胞稀少且处于静止状态，不产生黑素，起源于此的黑素瘤为无色素性甲黑素瘤，无典型的黑甲表现。无色素性甲黑素瘤缺乏特异性的临床表现，可出现扁平苔藓样损害、甲纵行裂隙、远端甲床分离等征象［13⁃14］。甲母质起源的甲黑素瘤早期仅出现纵行连续的甲黑线或轻度的甲营养不良，后期才有明显的肿块、溃疡及渗液。黑甲是早期诊断甲黑素瘤的一个重要征象，但是种族、药物、甲下出血、真菌感染、甲母痣、甲雀斑样痣等良性病变均可引起黑甲［15］。Levit等［16］提出的ABCDEF标准是目前区分黑甲良恶性最常见的评估方法。该标准的6项指标与内容包括①A：年龄（age），指发病年龄20～90岁，高峰50～80岁；非裔美国人（African Americans）、美国土著人（Native Americans）、亚洲人（Asians）；②B：色带、宽度和边界（band，breadth and border），指棕色或黑色的纵行色素带且宽度≥3 mm，边缘模糊或不规则；③C：变化（change），指条带迅速变宽或变黑，按甲营养不良治疗无效；④D：指（趾）端（digit），指受累部位拇指＞拇趾＞示指，单指（趾）＞多指（趾），优势手多见；⑤E：扩展（extension），指色素侵犯近端和两侧甲皱襞或甲游离缘皮肤；⑥F：家族史（family history），指有发育不良痣综合征或黑素瘤的家族史或个人史。其中，色素带向甲周皱襞扩散时称为哈钦森征（Hutchinson′s sign），是诊断甲黑素瘤的重要线索。但是，种族因素、外伤、儿童性黑甲以及先天性痣等情况下，可出现伪哈钦森征，应注意鉴别。另外，黑素瘤家族史在亚洲人中并不多见。

可以采用皮肤镜鉴别黑甲。皮肤镜下非黑素来源的黑甲，甲下出血主要表现为紫红到棕黑的球状体、丝状末端、外周褪色，真菌感染表现为多种颜色沉着、黄色斑点、黑色颗粒等。对于黑素来源的黑甲，根据皮肤镜下条带的背景颜色进一步区分病变源自甲黑素细胞的活化还是甲黑素细胞的增生［17］；灰色均匀背景伴或不伴灰色规则线条提示甲黑素细胞活化，临床上无需特别处理［18］；棕色背景的条带提示甲黑素细胞增生，应仔细区分其良恶性。若黑甲条带宽度≤3 mm，棕色背景伴或不伴棕黑色平行线且线条的宽度、间隔和颜色规则，则多数为甲母痣、甲雀斑样痣、色素痣等良性黑素细胞增生性疾病，嘱患者定期随诊即可；若黑甲条带宽度≥5 mm，出现不规则黑色线条、微哈钦森征、呈平行嵴模式的甲床色素沉着，应高度怀疑甲黑素瘤的可能，并行组织病理检查明确诊断［19］。对于无色素性黑素瘤，临床无黑甲表现，皮肤镜下最常出现的征象为多形血管模式，表现为中心模糊的红色区域和不规则血管伴外周出血点和血痂［20］。对临床和皮肤镜表现可疑的患者，应采取组织病理学检查以最终明确诊断，甲黑素瘤首选全切后行组织病理检查。甲母质中核深染的散在不典型黑素细胞、免疫组化S100和/或人类黑素瘤蛋白45（HMB45）阳性是诊断甲黑素瘤的重要证据［21］。

对于组织病理学确诊的甲黑素瘤患者，应根据其Breslow深度、有丝分裂计数和是否溃疡进行分期，根据分期进行合理的手术治疗。浸润不深（Breslow深度＜0.5 mm）、无淋巴结转移或原位黑素瘤患者可采取保守性的甲单元局部切除手术联合二期全层皮肤移植［22］，切除范围包括甲母质、甲床、甲板、甲周皱襞等在内的全部甲附件，切除的组织边缘必须留有6 mm以上的安全边距（若存在哈钦森征，扩切10 mm）［1］。有条件的医院可以进行Mohs手术切除。传统Mohs手术中冰冻切片常出现基底层假性空泡，影响对基底层黑素细胞的观察，经改良的慢Mohs手术使用常规石蜡切片代替快速冰冻切片，可解决这个问题［23］。与传统的截肢手术相比，保守性手术最大程度地保留了患肢的功能，二者的预后亦没有明显差异［24］。对于浸润较深的甲黑素瘤患者，应注意排除淋巴结转移和远处转移，目前截肢手术仍然是最佳选择。

甲黑素瘤的预后不如其他部位的皮肤黑素瘤，无黑甲表现的甲黑素瘤预后不如有黑甲表现者，甲黑素瘤整体5年生存率约为67%［25］。

三、其他甲恶性肿瘤

甲基底细胞癌、甲母质细胞癌、甲床上皮癌是甲单元极为少见的3种肿瘤［1］，后2种为甲单元特有的恶性肿瘤。

甲基底细胞癌由Eisenklam［26］在1931年首次报道，常累及拇指、拇趾［27］，临床上可出现红斑、甲床分离、纵行黑甲、溃疡等非特异性征象，常误诊为甲沟炎、湿疹、化脓性肉芽肿、真菌感染及其他甲单元肿瘤［28］。外伤后甲皱襞溃疡经久不愈是甲基底细胞癌最常见的临床表现，因此甲单元出现该表现时应考虑甲基底细胞癌［28］。目前推荐削片切除组织病理学检查以明确诊断［27］。确诊甲基底细胞癌需行X线检查确定肿瘤是否侵犯其下的指（趾）骨。Mohs外科手术是目前治疗较好的选择，可在切净肿瘤下保留完整的甲母质，防止术后甲板缺失或甲营养不良［29］。此外，局部外用5%咪喹莫特软膏亦有一定疗效［28］。

甲母质细胞癌由Perrin等［30］于2013年提出，是起源于甲母质上皮的低度恶性肿瘤，目前文献仅见4例报道，其典型临床表现为纵行甲板增厚伴继发性甲板弯曲、变黄或变黑［1］。临床上主要与甲母质瘤（onychomatricoma）、甲母质细胞瘤（onychocytic matricoma）鉴别，二者亦可出现甲板的纵行增厚、弯曲及变色。甲母质瘤为良性纤维上皮性肿瘤，其特异性表现为增厚的甲板内可出现沿甲板纵行延伸的手指样突起，内含毛细血管等结缔组织，可引起甲板内裂隙状出血或修剪指（趾）甲时出血，此外，在增厚的甲板末端横截面可见大量小孔［31］。甲母质细胞瘤临床表现与甲母质细胞癌类似，最终须依靠组织病理检查以明确诊断。组织病理学检查显示，甲母质细胞癌是一种境界清楚的恶性上皮性肿瘤，全层正常的甲母质上皮被轻度异形的角质形成细胞所取代，并异常表达毛发角蛋白K85、K31等甲母质分化标志物［30］。良性甲母质瘤和甲母质细胞瘤病理学检查无异形增生的角质形成细胞，可作为鉴别的依据。甲母质细胞癌在治疗上可采取手术完整切除肿瘤。目前尚缺乏大规模的临床预后研究。

甲床上皮癌由Alessi等［32］在2004年提出，甲床上皮癌生长缓慢，常表现为外生性、无痛性长期存在的肿块，表面常有渗液，此外还可出现甲板周围皮肤红斑、肿胀以及甲床分离等征象［33］。甲床上皮癌的组织病理学显示，肿瘤向真皮内浸润性生长，镜下可见大量非典型或间变性角质形成细胞，此外尚可见瘤内多发微小囊性结构，内部充满嗜酸性无定形角质蛋白。多发囊性结构是甲床上皮癌重要的镜下特征，因此有专家认为，微囊性甲床癌（microcystic nail bed carcinoma）这一命名更符合这种肿瘤的起源以及特点［34］。现有的报道均采用了截肢的治疗手段，术后随访尚未有远处转移的报道［35］。根据肿瘤生长缓慢、侵袭性低的特性，有文献推荐Mohs显微手术以及放疗为主要的治疗手段，以充分切除肿瘤并保留指（趾）端功能［33］。但目前尚无Mohs手术及放疗治疗甲床上皮癌的临床报道，缺乏长期疗效评估的依据。

四、总结

发生于甲单元的恶性肿瘤十分少见，主要包括相对常见的甲黑素瘤、甲鳞癌以及罕见的甲基底细胞癌、甲母质细胞癌和甲床上皮癌。甲恶性肿瘤的临床表现缺乏特异性，应综合皮肤镜和组织病理学检查结果诊断，避免不必要的误诊、漏诊而造成患者指（趾）端功能受损。传统的截肢手术创伤大，术后患指（趾）功能受损，患者满意度不佳。Mohs手术减少了正常组织的切除，并尽可能地保证肿瘤切缘的干净，为指（趾）端功能的保留与恢复提供了可能，提高了患者术后的生存质量。然而，Mohs手术技术难度高，耗时长，且甲单元本身解剖复杂，使得Mohs手术在甲恶性肿瘤治疗中的推广及应用受到了一定的限制。