中性粒细胞：银屑病研究新热点

王刚

710032西安，第四军医大学西京皮肤医院

在众多银屑病发病机制研究中，T细胞主导免疫微环境紊乱已被广泛认可。大量中性粒细胞在表皮聚集，形成Munro或Kogoj微脓疡，是银屑病典型病理特征之一，但其在银屑病免疫紊乱中发挥的作用却尚未明确。近十余年，关于中性粒细胞研究的科学发现引起了研究者对这群寿命较短的固有免疫细胞的兴趣，对其在银屑病发病机制中的作用进行了深入的探讨。

一、中性粒细胞是银屑病发病机制中的重要细胞成分

中性粒细胞是人体循环系统最丰富的白细胞，是驱动固有免疫系统抵抗病原体的关键。在银屑病早期阶段，中性粒细胞穿过血管于真皮散在浸润，进一步趋化聚集形成Munro或Kogoj微脓疡［1］。2014年，Wolberink等［2］首次使用反射式共聚焦显微镜对多个银屑病病灶处中性粒细胞迁移情况进行原位、在体、实时、动态三维成像研究，观察到每1个研究样本中均有中性粒细胞迁移，迁移周期5～7 d，迁移模式包括4个连续阶段：真皮乳头向上凸起、中性粒细胞穿过表皮、中性粒细胞在棘层聚集、中性粒细胞在角质层聚集及微脓疡退化。

多种炎症因子的浓度梯度趋化作用导致了中性粒细胞在银屑病表皮聚集与真皮浸润，如CXC趋化因子配体1（CXCL1）、CXCL2、CXCL8，白三烯B4和血小板活化因子，补体如C5a及部分抗菌肽等［3⁃4］。这些炎症因子多来源于活化的角质形成细胞及部分免疫细胞，如银屑病皮损处高浓度的白细胞介素17A（IL⁃17A）及肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）等可以刺激角质形成细胞大量分泌CXCL8［5］，银屑病样小鼠体内IL⁃1R1信号通路激活能够促进皮损微脓疡的形成［6］，干扰素Ⅰ型（IFN⁃Ⅰ）能够刺激角质形成细胞、单核细胞和树突细胞分泌CXCL16，趋化表达CXC趋化因子受体6（CXCR6）的中性粒细胞［7］。最新研究表明［8］，银屑病皮损中高表达的IL⁃36细胞因子家族能够明显上调角质形成细胞CXCL1和CXCL8的水平，是引发中性粒细胞炎症的关键分子之一。此外，银屑病患者的中性粒细胞也通过自身发生活化、自分泌多种趋化因子，介导了自身向皮损趋化及浸润［9］。

二、中性粒细胞在银屑病发病中的作用机制

多项临床研究表明，中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）与银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）呈正相关，提示中性粒细胞可能在银屑病发病过程中具有重要作用［10］。中性粒细胞有很强的分泌功能，能够分泌多种细胞因子如IL⁃1α、IL⁃6、TNF⁃α、IL⁃23、IL⁃12、CXCL8和IFN⁃γ等，促进银屑病的炎症进展［11⁃12］。中性粒细胞内存在三级颗粒，经活化后可以脱颗粒进而分泌多种酶类及小分子发挥免疫功能。组织蛋白酶G和弹性蛋白酶可以通过活化IL⁃36家族细胞因子促进银屑病炎症［13］；活性氧通过氧化还原反应应激参与银屑病的发生发展［14］；髓过氧化物酶与银屑病皮损处诱生型一氧化氮合酶的水平密切相关［15］；分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）及乳铁蛋白等可以调节中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）的生成，可能进一步影响银屑病的炎症进程［16⁃17］。中性粒细胞还可以通过分泌抗菌肽发挥免疫调节功能。抗菌肽不仅可以抵御细菌、病毒及真菌的入侵，还可作用于多种免疫细胞参与炎症过程［18］。银屑病患者皮损高水平的抗菌肽主要来自于活化的角质形成细胞及中性粒细胞。上皮细胞只有在创伤或炎症等情况下才会高表达抗菌肽，而中性粒细胞在成熟过程中已合成大量抗菌肽储存在三级颗粒中，可弥补上皮细胞合成抗菌肽需要的时间［19］。近来研究证实，银屑病皮损处高浓度的LL37可以活化中性粒细胞产生CXCL8及发生氧化应激反应［20］。我们的研究发现，脂质运载蛋白2通过趋化并活化中性粒细胞，加重了银屑病的炎症水平［21］。抗菌肽不仅可以主导银屑病皮损部位的抗菌过程，且参与了银屑病发病机制中的多个炎症环路，是一把名副其实的“双刃剑”。

除此之外，中性粒细胞和角质形成细胞、树突细胞、巨噬细胞之间的交互作用在银屑病的发生发展中也发挥重要作用［22⁃24］，嗜酸性粒细胞可以通过Toll样受体7促进中性粒细胞迁移、活化和存活［25］。

随着研究逐步深入，中性粒细胞被证实能够参与到多种常见的银屑病伴发疾病的免疫机制中。脓疱性银屑病可以在斑块状银屑病的基础上发生，组织病理的特征性表现为皮损处大量中性粒细胞浸润［26］。T细胞过度活化是斑块状银屑病免疫学发生机制的中心环节，中性粒细胞是重要细胞成分；而脓疱性银屑病的免疫应答以固有免疫应答为主，其发病机制的中心环节是IL⁃36-趋化因子-中性粒细胞轴的活化。与斑块状银屑病相比，脓疱性银屑病皮损表达更多IL⁃36，促进角质形成细胞分泌更多趋化因子，趋化大量中性粒细胞到皮损局部，活化更高水平的IL⁃36，促进脓疱性银屑病的发生发展［27］。此外，中性粒细胞脱颗粒产生的弹性蛋白酶可引起肥胖小鼠胰岛素抵抗，而肥胖小鼠更容易罹患银屑病［28⁃29］。高脂饮食可加重咪喹莫特小鼠模型的银屑病样炎症，且皮损处中性粒细胞显著增多［30］。中性粒细胞活化水平与银屑病及其伴发的血管炎症的严重程度均密切相关，过量的中性粒细胞能够作用于血管内皮细胞，加重其损伤，促进动脉粥样硬化的发生［31］。

三、NETs是中性粒细胞发挥作用的重要方式

NETs是近十年来中性粒细胞免疫功能研究中令人惊奇的发现。NETs的形成过程是一种既非细胞坏死又非细胞凋亡的细胞死亡新方式，被称作NETosis［32］，其主体是被激活的中性粒细胞释放的DNA和组蛋白构成的网状结构，附着并暴露多种中性粒细胞颗粒蛋白，包括酶类及抗菌肽等。因此，中性粒细胞虽生存期短暂，但其释放的NETs能够代替中性粒细胞发挥长期的免疫功能。研究表明，NETs可能提供自身抗原成分，促进多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、糖尿病和小血管血管炎的炎症进展［33⁃34］。

在银屑病的免疫微环境中，多种炎症分子如IL⁃17A、TNF⁃α、CXCL8及高迁移率族蛋白 1（HMGB1）等可促进NETs生成［32，35⁃37］。有报道称，中性粒细胞可通过NETs形成而释放IL⁃17A，但银屑病IL⁃17A的主要细胞来源是否为中性粒细胞尚存争议［38］。NETs中SLPI或LL37等能够结合并辅助网状结构中的DNA，活化浆细胞样树突细胞分泌IFN⁃Ⅰ，引发局部T细胞介导的自身免疫反应，启动银屑病的异常免疫应答［39⁃40］。另外，NETs能够促进角质形成细胞高表达抗菌肽β防御素［41］；NETs中的弹性蛋白酶及水解酶等能够进一步酶切加工IL⁃1β及IL⁃36家族，使之成为更具有生物活性的分子，发挥其生物学功能［13，42⁃44］；在其他炎症性疾病中，NETs能够活化并作用于T细胞、巨噬细胞及成纤维细胞等［45⁃47］。因此，NETs通过发挥多种免疫功能参与银屑病病程的启动和发展，是中性粒细胞参与银屑病免疫紊乱的主要机制之一，其具体作用有待进一步研究。

四、靶向中性粒细胞的干预可能成为银屑病治疗新策略

由于中性粒细胞在银屑病发病机制中的作用逐渐受到关注，一些针对中性粒细胞的治疗研究也逐步展开。动物实验发现，在咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠体内清除中性粒细胞，小鼠皮损的银屑病样炎症明显减轻［48］。日本学者多项临床研究证实，利用免疫吸附技术清除粒细胞能够缓解脓疱性银屑病和关节病性银屑病的病情［49⁃51］。正在进行临床试验并取得明显疗效的富马酸二甲酯能够抑制中性粒细胞的活化、趋化及产生NETs［52］。靶向中性粒细胞蛋白酶抑制剂、假底物衍生肽及其下游的IL⁃36R抑制剂能够明显减少皮损处重要炎症因子分泌和炎细胞浸润，具有良好的治疗前景［53⁃55］。

此外，许多治疗银屑病有效的药物靶点之一就是中性粒细胞。如，依法利珠单抗（efalizumab）等可以减少中性粒细胞和单核细胞的浸润和活化［56］；用于治疗中重度斑块状银屑病的IL⁃17A拮抗剂苏金单抗（secukinumab）能够明显抑制角质形成细胞分泌CXCL1和CXCL8，近乎完全消除中性粒细胞在皮损的浸润［57］。

五、结语

一直以来，我们对中性粒细胞在银屑病发病进程中的作用知之甚少，随着基础科学研究的发展，中性粒细胞的特性及功能逐渐被人们认知。在炎症的免疫微环境中，中性粒细胞能够连接起固有免疫系统（巨噬细胞和树突细胞）与内皮系统（血管内皮细胞及角质形成细胞）及适应性免疫系统（T细胞等），参与并构成复杂的免疫应答网络。虽然中性粒细胞的科学研究存在一系列难题，如存活时间短、不能被基因修饰、没有合适的细胞系及动物模型等，但是研究中性粒细胞的趋化启动及其多种免疫功能如NETs等将有助于银屑病免疫学理论的深化和完善，对于开发更多的银屑病靶向新药物、新疗法，研究其他中性粒细胞主导的炎症性疾病都有着深远的意义。随着中性粒细胞研究的相关技术和理论的逐步深入，其强大的免疫学功能将被揭示，未来有望通过转化医学研究实现靶向中性粒细胞的生物治疗。