自身免疫性孕酮皮炎的研究进展

刘佳玮 刘薇 马东来

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

自身免疫性孕酮皮炎（autoimmune progesterone derma⁃titis，APD）是一种孕酮引发的自身免疫反应，也称为孕酮超敏反应（progestogen hypersensitivity），本病最早于1921年由Geber等报道。1964年，Shelley等命名为自身免疫性孕酮皮炎。多见于育龄女性，常在月经前10 d出现皮疹，月经前达到高峰，月经开始后皮疹自行缓解。皮疹形态以荨麻疹最为常见，也可以表现为丘疹、丘疱疹、水疱、脓疱、紫癜、固定性药疹、环形红斑和多形红斑样。皮疹主要累及躯干、四肢，累及黏膜时主要表现为口腔黏膜糜烂溃疡［1］。

一、发病机制

孕酮主要存在于黄体中，在卵母细胞成熟和胚胎着床中均有重要作用。孕酮还有免疫调节功能，在体外实验中，孕酮能够直接影响免疫细胞功能［2⁃3］。APD的病因尚不明确，部分学者认为抗原提呈细胞摄取外源性的孕酮，继而激发T辅助细胞，可能导致孕酮过敏发生［4］。在体外培养的角质形成细胞表达孕酮受体，并能检测到孕酮受体mRNA的转录，在APD患者皮肤活检中也可发现基底层表皮细胞表达孕酮受体，在炎症细胞浸润区域，孕酮受体的表达更高，提示孕酮可能直接影响APD患者角质形成细胞［5］。50%的患者在发生APD前都接受过外源性孕酮治疗。在未接触过外源性孕酮的患者中，APD发病机制可能为部分患者仅能耐受低浓度的孕酮水平，在特定的生理情况下，孕酮水平升高可能导致炎症反应。孕期孕酮水平为平时的10～5 000倍，可解释本病在孕期高发的原因。同时，孕酮水平在患者个体间存在差异，可部分解释临床表现和疗效的差异［6］。此外，本病发病也可能与激素交叉敏感有关，因为部分患者在发病前并没有接触过外源孕酮，这些患者用氢化可的松、11-脱氧皮质醇和17-α-羟基孕酮等孕酮前体物质进行皮肤斑贴试验阳性，提示可能存在激素交叉过敏现象，部分对氢化可的松过敏患者对17-α-羟基孕酮斑贴试验也呈阳性反应［7］。此外，APD患者临床表现多样，可能与不同发病机制相关，在荨麻疹样患者中可能为IgE介导的Ⅰ型超敏反应，而在迟发性红斑样皮疹提示患者可能为T细胞介导的Ⅳ型免疫反应。

二、临床表现

APD常发生于育龄女性。皮疹常在月经前3～10 d出现，与月经周期中黄体期一致。在月经周期结束后短期内即可消失。皮疹表现包括，荨麻疹、斑丘疹、斑块、紫癜样皮疹、多形红斑、水疱大疱性皮疹、固定性药疹样皮疹、外阴瘙痒、口腔炎等。系统表现包括哮喘和过敏性休克。荨麻疹样皮疹最为常见，占全部病例一半，其次为水疱大疱性皮疹，占总数16%，多形红斑样皮疹、斑丘疹及湿疹样皮疹各占10%，其他少见类型包括，紫癜样皮疹、固定性药疹样皮疹和口腔炎。半数患者皮疹泛发，少数患者可伴黏膜损害。患者每次发病皮疹形态一致，皮疹瘙痒常比较明显，也可伴有局部烧灼感或疼痛感，部分患者可伴有呼吸道症状如气促，还有小部分患者出现血管神经性水肿或肢体水肿。有时在同一患者中可出现多种不同皮疹。本病确诊试验为皮内孕酮注射试验，患者可产生速发相反应、迟发相皮肤反应或过敏性休克、哮喘等系统症状［1］。

回顾性研究中，患者发病年龄12～47岁，平均发病年龄27.3岁。多数患者表现为与月经周期相关的皮疹发作，多数患者在月经周期前3～10 d出现皮疹，6.15%患者在月经第1天出现皮疹，6.15%患者在月经周期中期出现皮疹，4.62%患者在非经期也可出现皮疹。发病前有各种诱因，包括妊娠、药物等，部分患者首次发病在妊娠期，也可在产后甚至妊娠时出现。此外，口服避孕药雌二醇-孕酮、含有孕激素的避孕环以及为进行试管受精进行的孕酮注射也可导致APD，在这些情况下，APD发病时间与月经周期无关［6］。

三、实验室检查

APD皮损组织病理检查缺乏特异性，表现与皮疹表现相符，通常可见真皮血管周围淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润，免疫荧光检查通常为阴性［8］。孕酮皮内试验通常在前臂屈侧应用孕酮水溶液0.01 ml皮内注射，如在实验后立即出现风团样反应，或24～48 h出现迟发性风团样反应并持续存在即认为孕酮试验阳性。既往文献报道，孕酮稀释浓度1∶1 000～1∶10不等。Jenkins等推荐使用不同浓度液态孕酮进行一系列皮内试验，同时使用生理氯化钠溶液作为阴性对照，组胺作为阳性对照［6］。但孕酮不溶于水，溶剂中常含有油或醇类，因此，有这些溶剂刺激皮肤引起假阳性的可能，必要时可以单用溶剂进行点刺除外刺激反应引起的假阳性［1，9］。

在月经周期非黄体期肌内注射（10～20 mg）或口服孕酮（10 mg）为激发试验阳性。但孕酮激发试验可能导致患者症状加重，不作为诊断试验首选。如孕酮激发试验为阴性，则需考虑为雌激素引起自身免疫性皮炎，需完善雌激素皮内激发试验或雌激素口服激发试验［10⁃11］。其他相关检测包括，孕酮点刺试验（操作时用孕酮原液50 mg/ml）、嗜酸性粒细胞比例、免疫球蛋白定量、补体水平、卵泡刺激素、黄体生成素、孕酮和雌激素水平检测。在进行皮内试验时需警惕过敏性休克的发生。

近期有体外实验进行APD诊断的报道，Bernstein等［12］报道了针对APD患者外周血嗜碱性粒细胞进行直接淋巴细胞组胺释放实验，实验结果提示，对5-孕二酮阳性，抗孕酮的鼠单克隆抗体及米非司酮均可以抑制阳性反应。此外还可通过酶联免疫吸附法（ELISA）进行孕激素特异性IgE检测。

四、诊断

由于APD皮疹形态多样，患者不一定可准确提供月经前皮疹加重病史，因此，有时诊断困难。本病目前没有统一的诊断标准，本病特征：①与月经周期平行的皮疹发作；②孕酮皮内试验或激发试验出现阳性反应；③皮疹在抗孕酮治疗后好转。女性以及口服孕酮类似物的男性中，出现周期性发作、治疗抵抗的皮疹，需要考虑APD的可能，如孕酮皮内或肌内注射出现阳性反应，可诊断APD。

鉴别诊断：①药疹，也可表现为荨麻疹样皮疹、红斑水疱性皮疹等多种形态，固定性药疹每次发病部位较为一致，但药疹缺乏明显的周期性变化规律，发病前有明确用药史，实验室检查孕酮皮内试验阴性，而APD常发生于月经前，月经结束后皮疹明显消退，发病前常有接触外源性孕酮或妊娠等诱因，孕酮皮内试验阳性，可与药疹进行鉴别；②自身免疫性雌激素皮炎，临床表现与APD相似，也表现为周期出现的荨麻疹样皮疹或水疱大疱性皮疹，但自身免疫性雌激素皮炎雌激素皮内试验阳性，而孕酮皮内试验阴性，可以与APD鉴别；③面部红斑鳞屑性疾病，如皮疹主要累及颜面部，还需要与面部接触性皮炎、面部激素依赖性皮炎、玫瑰痤疮等疾病进行鉴别。结合病史及孕酮皮内试验可资鉴别。

五、治疗

治疗APD的目的是缓解患者症状，抑制排卵，减少黄体期时患者体内孕酮水平。疾病初期为控制症状，可用抗组胺药、外用糖皮质激素及口服小剂量糖皮质激素治疗。口服避孕药在临床上常作为APD起始治疗，其主要作用机制为减少排卵。但由于目前所有避孕药中均含有孕酮，故口服避孕药仅使一部分APD患者症状完全消退，在另外一部分患者中，疾病症状不能完全缓解甚至还会加重［13］。

雌激素治疗可以使大多数患者获得部分缓解，少数患者可以通过雌激素治疗得到完全缓解，但应用雌激素治疗APD药物剂量较大，长期应用将导致子宫内膜癌发病风险增加，并且可能会降低雌激素的心血管保护作用［14］。促性腺激素释放激素及其类似物（如布舍瑞林）在使用初期可促使促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和性激素分泌增加，经1～2周后性激素分泌可降低到去势水平，使患者症状得到部分缓解。雌激素水平降低会产生相关并发症，如阴道干燥、潮红、骨质疏松症［15］。因此，促性腺激素释放激素更适用于围绝经期患者。其他患者中应避免应用布舍瑞林6个月以上。

他莫昔芬是一种可与雌激素受体结合的非激素类抗雌激素制剂。治疗APD时该药也有雌激素水平降低导致的潮红、骨质疏松等不良反应［1，16］。长期应用他莫昔芬可导致血栓形成及子宫癌风险增加。间断使用他莫西芬可减少这些不良反应发生。达那唑是合成雄激素，具有弱雄激素活性，兼有蛋白同化作用和抗雌激素作用，但无孕激素和雌激素活性。个案报道达那唑对治疗APD有效，不良反应主要包括毛发异常生长及肝功能异常［17］。在重症APD患者可选择子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术，所有采取手术治疗的患者，皮损和症状均在1个月内获得完全缓解。但APD常见于育龄女性，所以手术选择仅限于病情严重、已生育过的患者［18］。孕酮脱敏在常规口服避孕药效果不佳，或需要大剂量孕激素治疗时应用。脱敏流程为逐渐增加阴道孕酮栓剂剂量直至成功怀孕。或每月注射孕酮并逐渐增加剂量直到皮肤试验阴性［19］。患者通过治疗后能够改善临床症状或获得完全缓解。也有未经治疗即自行完全缓解个案报道，具体机制不明。

六、结语

APD临床表现多样，对治疗反应不一，临床诊断及治疗均有一定困难。在临床上出现月经前10 d反复出现皮疹需要考虑自身免疫性孕酮皮炎。治疗方面主要目的为降低体内孕酮水平，通过药物甚至手术干预，往往可以取得较好疗效。目前本病诊断及治疗尚没有统一标准，多中心临床研究可以使我们对疾病发病机制有更好了解，同时能更好地指导疾病诊断及治疗。