低蛋白血症与骨质疏松相关性的研究进展

郭昕宇 朱娜 郝定均

1. 西安医学院，陕西 西安 710021 2. 西安市红会医院，陕西 西安 710054 3. 咸阳市中心医院，陕西 咸阳 712000

低蛋白血症指血浆总蛋白和血浆白蛋白的减少,具体指血清总蛋白低于60 g/L 或者白蛋白低于35 g/L[1-2]。低蛋白血症并不是单独的一种疾病，而是由多种相关因素综合所致。低蛋白血症常常与恶性肿瘤，肝病，肾病综合征和营养不良综合征等各种系统性疾病有关[3-4]。因饮食习惯、人种、检测仪器及低蛋白血症诊断标准的差异等原因，尚无精确的低蛋白血症流行病学资料。Afshinnia等[5]通过对美国第三次全国健康和营养调查数据(NHANES III)，进行数据库分析，平均年龄48.6岁的15539名患者中，15.2%的患者由于低蛋白血症导致骨质疏松。Brown等[6]发现，在老年人群中适当增加蛋白质摄入可以预防骨折。重度、急性进展的低蛋白血症与恶性肿瘤、肝病等疾病密切相关[3-4]，而慢性、轻度的未见明显异常的临床低蛋白血症患者一直未得到临床的重视。近年来不断有新的研究发现，低蛋白血症可能影响骨代谢，造成骨量减少，使骨密度降低，导致骨质疏松的发生[5]，部分研究从免疫组织细胞学、动物实验学角度对其可能的机制进行了深入研究[7]，但也有部分学者认为二者之间并无直接相关性。本文综合分析低蛋白血症与骨质疏松之间的相关性，并对其可能的机制及临床意义进行综述研究。

1 低蛋白血症与骨质疏松相关性研究

随着社会的发展，人口老龄化出现，骨质疏松症的发病率也随之上升，已成为严重危害老年人身体健康的常见病。骨质疏松是一种以骨量减少、骨微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及发生骨折危险性增加的全身性骨骼疾病[8]。临床表现为全身多处酸痛，驼背，易于骨折，其人群中发病率较高，不仅严重影响个人日常生活，还会给家庭和社会带来沉重的经济负担[9-10]。

张智海等[11]分析国内70 997例40岁以上人群的骨质疏松患病率时发现，50～60岁年龄段以T值 < -2. 5 为骨质疏松诊断标准时的患病率分别为女性21. 75% ±5. 96%，男性为12. 90%±6. 35%;60～70 岁年龄段:女性为 46. 38%±12. 03%,男性为 19. 90% ±8. 31%;70～80 岁年龄段:女性为 64. 32% ±9. 79%,男性为 28. 97% ±7. 63%;80～90岁年龄段:女性为 76. 74% ±5. 28%,男性 39. 78% ±15. 09%。并结合中国第六次人口普查[12]推算出中国大陆40 岁以上人群骨质疏松症发病率为 19. 74% (约 20%)，约1. 12 亿患病人群。人类从胎儿时期一直到生命结束，肌肉骨骼系统一直处于动态的平衡，在25 岁前后人类骨总量及质量到达峰值，其后骨状态随着年龄增长逐渐下滑，在整个过程中，各种因素都会影响骨量，使其产生变化，国内外大量研究显示，导致骨质疏松的相关因素有人种、地域、年龄、性别、生活方式、营养状况、神志状态、不良膳食嗜好、用药史、其他疾病等。近年来随着研究的不断深入，一些观点指出低蛋白血症与骨质疏松之间存在相关性，但对其认识并不完全，需要进一步的证据支持。

Farsad Afshinnia等[13]通过对 21 121 例患者的临床资料进行整理分析，发现低蛋白血症组股骨颈骨质疏松发病率为28%，在白蛋白正常组的股骨颈骨质疏松发病率为9.3%，两者的差异存在统计学意义(P<0.001)。低蛋白血症组腰椎骨质疏松发病率为31.4%，而正常组的腰椎骨质疏松发病率为18.4%，两者的差异存在统计学意义(P<0.001)。低蛋白血症组全髋关节骨质疏松发病率为20.3%，正常组为6.1%，两者的差异存在统计学意义(P<0.001)。同时该研究还发现，低蛋白血症作为一个独立危险因素，随着时间的推移，低蛋白血症患者的股骨颈发生骨质疏松的危险性增加了3.31倍，全髋关节发生骨质疏松的危险性增加了2.98倍，腰椎发生骨质疏松的危险性增加了2.18倍。即时间越长，低蛋白血症对骨质疏松影响越大。

Afshinnia等[5]整理分析美国第三次全国健康和营养调查数据(NHANES III)，将平均年龄48.6岁的15 539名患者按照其血白蛋白水平，分为低白蛋白组(albumin<3.5 g/dL)和血白蛋白正常组(albumin >4 g/dL)。利用多元线性回归模型分析发现，低蛋白血症中白蛋白与股骨颈、全髋关节及腰椎的骨密度之间存在统计学意义的正线性相关(P<0.05)。利用Logistic 回归分析发现,低蛋白血症组相对于正常组股骨颈发生骨质疏松的危险性增加了5.37倍；全髋关节发生骨质疏松的危险性增加了12.46倍，腰椎发生骨质疏松的危险性增加了4.59倍。

Hannan等[14]进行了一项对 615 名年龄在68～91岁的老年人4 年的队列研究。 他们每天蛋白质的摄入量在 14～175 g 之间, 该研究结果发现低蛋白摄入与股骨颈和腰椎骨量的减少存在统计学差异(P<0.05), 低蛋白血症促使骨量的丢失。Devine等[15]对平均年龄75岁的1 077位绝经后的女性进行为期1年的随访后发现，高蛋白饮食与低蛋白饮食对骨质疏松之间的影响存在统计学差异(P<0.05)。 Tucker等[16]对年龄69～97岁的855岁老年人中进行4年的队列研究，发现与上述相同结果。

但也有一些学者认为，低蛋白血症与骨质疏松无相关性，Sahni等[17]在对26～86岁的497位男性和680位女性在平均4.6年的随访中，发现低蛋白饮食与骨质疏松无明显差异； Kerstetter等[18]和Zou等[19]在长期的随访后，未发现低蛋白血症与骨质疏松存在统计学差异，故认为低蛋白血症与骨质疏松之间无因果关系。

2 可能机制

2.1 激素调节理论

低蛋白饮食对生长因子的产生和功能有一定影响，主要是通过下丘脑-GH-IGF系统来影响骨的合成代谢,并且对肝脏产生 IGF-1 及血浆 IGF-1水平都会产生影响。生长因子的产生是由于下丘脑释放的生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone，GRH)及生长抑素(somatostatin，SRIF)作用于腺垂体分泌生长激素(human growth hormone，HGH)，而HGH又促进肝脏等器官分泌组织产生生长因子(IGF-1)。因而下丘脑激素调节轴对肝脏、软骨等IGF-1生成水平产生影响，所以对骨的合成代谢影响巨大。因此,低蛋白血症可影响骨的生成，长期的低蛋白血症会导致骨质疏松的发生[20-21]。

2.2 转录翻译调节

一方面，低蛋白血症可能导致NF-γB信号传导途径的各种有效成分合成受限，从而导致NF-γB信号传导通路受阻，最终造成激活破骨细胞，并且抑制了成骨细胞。另一方面，通过例如NF-γB受体激动剂配体，TNFα，淋巴毒素，细菌内毒素，Tolly样受体配体，CD40 L,IL-1或者氧自由基等炎性细胞因子而引起急性期反应，间接的与转录因子NF-γB结合[22-24]。SinakiM[25]认为低蛋白血症使得固定化酶作用时间延长，从而导致骨质疏松的发生。

2.3 骨代谢调节

有研究表明[26-30]，低蛋白血症会引起骨松质中白蛋白沉积减少，而流出增多，降低了磷酸钙晶体对骨骼的亲和力，改变了甲状旁腺激素与维生素D结合蛋白的体内平衡，在女性中使得雌激素对骨的敏感性降低。在成骨过程中，使得骨髓间质细胞优先向脂肪型转化，弱化了成骨蛋白对于提升破骨细胞活性，抑制成骨细胞活性的效应。

3 临床价值

低蛋白血症在临床诊疗过程中十分常见[31]，并且与多种疾病发生、发展及预后密切相关[32]。骨质疏松症随着年龄的增长，发病率也随之上升，已成为严重危害老年人身体健康的常见病。二者不仅严重影响患者生活质量，而且给家庭及社会带来沉重的经济负担。对二者之间相关性的研究，将在临床上对疾病的预防、治疗方案以及预后提供尽可能多的依据。

随着社会的发展，生活质量的提高，人们对于自身及家人的饮食健康也逐渐关注。对于低蛋白血症与骨质疏松之间关系的确立，临床医生也应重新认识低蛋白血症，早发现低蛋白血症，并且对低蛋白血症进行早期的临床诊断及干预。对于长期低蛋白的患者，应警惕骨质疏松的发生，尽早行骨质疏松的风险预测及相关检查; 对于高风险人群或已确诊的骨质疏松患者，应进行早期的干预与资料，改善疾病转归，并预防骨质疏松相关并发症发生的可能。

与此同时，学者对于低蛋白血症与骨质疏松之间关系的研究进一步深化，对于蛋白摄入对人体内骨量变化的影响一直存在争议。 Rizzoli等[33]提出蛋白质的摄入不足对骨骼发育迟缓及骨量减低产生重要影响。Brown等[6]认为蛋白质摄入不足的中老年人群中增加蛋白质的摄入可降低臀部骨折的危险性。因此，抗骨质疏松治疗与纠正低蛋白血症同时进行，可以为骨质疏松的治疗提供一种新的治疗思路。

4 结语

低蛋白血症对骨代谢的影响已有多方面的证据进行证实，但也存在一定争议[17-19]。目前，二者之间的研究主要集中于流行病学方面的病因或危险因素的探索及一些生理、生化、免疫组化等方面，缺乏对临床干预的研究，临床医生对于低蛋白血症及骨质疏松之间的关联认识不足[17-30]。同时，两者之间的研究及其证据存在缺陷，例如，研究对象人种、地域，骨密度测量仪器、部位及方法，纳入及排除标准均存在差异，不少临床医生对低蛋白血症的诊断仅靠单次抽血化验指标，而对于全面反映患者的血清白蛋白及总蛋白水平尚显不足。

因此，低蛋白血症与骨质疏松之间的联系及临床干预措施需要进一步研究。于是，下一步关注的重点应该是如何预防和治疗低蛋白血症对骨质疏松的影响。目前存在多种方案，通过纠正低蛋白血症，从而降低骨质疏松的发生率[31]。随着低蛋白血症与骨质疏松之间相关性及干预措施的研究不断深入,或许可以为预防及治疗骨质疏松的提供重要的思路。