萝藦科植物C21甾体成分抗肿瘤活性近5年研究进展

刘廷霞 张甘 黄琴 曾婷

C21甾体是一类含有21个碳原子的甾体化合物, 除从夹竹桃科、百合科、茄科、十字花科、玄参科、毛茛科等植物中发现外, 还以萝藦科植物中存在更普遍。该类化合物绝大多数以孕甾烷或其异构体为基本骨架, 具有较强的药理活性［1］。当前一些研究表明, 萝藦科各属植物中的C21甾体具有多方面的生物活性和药理作用, 其中关于C21甾体苷类的抗肿瘤活性及作用机制研究日益受到学者们的广泛关注, 具有较大的研究和开发潜力［2,3］。本文就近5年来关于萝藦科植物C21甾体成分抗肿瘤活性的研究进展进行系统的阐述,为其抗肿瘤应用提供理论依据, 并讨论这些化合物的未来研究和发展趋势。

1.1 白首乌 王冬艳等［4］报道了白首乌C21甾体苷不仅有Heps 肝癌抑制作用, 且荷瘤小鼠体质状态不受影响, 可促进荷瘤小鼠骨髓增殖, 与化疗药合用可减轻化疗的骨髓抑制作用。伍振辉等［5］发现白首乌C21甾体总苷能明显抑制人肝癌细胞系(HepG2)的增殖、迁移与侵袭, 诱导HepG2细胞凋亡, 并提出作用机制可能与阻滞细胞周期进程、激活线粒体途径进而调控凋亡相关凋亡蛋白的表达有关。

1.2 通关藤

Zhang等［6］研究了通关藤提取物在肝癌细胞系(HCC)中的有效性和作用机制。结果表明tenacissoside G, tenacissoside I,marsdenoside A, marsdenoside B, and marsdenoside C以剂量和时间依赖方式诱导细胞凋亡并抑制HepG2和Bel-7402细胞的增殖和迁移, 在体外和体内对HCC细胞均表现出明显的药理活性。其作用机制为这五个C21甾体通过协调抑制Hippo途径中的YAP和PI3K-PTEN-mTOR途径中的AKT而有效抑制HCC细胞的增殖并诱导细胞凋亡。

1.3 杠柳 黄炎等［7］用杠柳苷M处理SMMC-7721细胞、Hela细胞、MCF-7细胞, 发现均有较强的细胞毒活性, 但其抗肿瘤活性及作用机制有待进一步研究。Gu XY等［8］从杠柳的根皮中分离得到一系列C21甾体糖苷, 经研究发现化合物Perisepiumosides G, Periplocoside M, Periplocoside F和 2-O-acetyl-β-D-digitalopyranosyl-(1→ 4)-β-D-cymaropyranosyl(1→4)-β-D-cymaropyranosyl-(1→4)-β-D-cymaropyranosyl(1→4)-β-D-oleandronic-δ-lactone对人A549和HepG2肿瘤细胞系显示不同水平的细胞毒活性。

1.4 柳叶白前 Yin等［9］分离的Glaucogenin C-3-O-β-D-monothevetoside对A549、HepG2和4T1(小鼠乳腺癌细胞系)表现出良好的抑制活性, 并能够诱导G1期阻滞上调caspase-3、caspase-9、Bax的表达水平, 下调Bcl-2的表达水平。

1.5 牛皮消 Mi等［10］研究发现西藏牛皮消(萝藦科)根中分离的Cynsaccatols A, Cynsaccatols D, Cynsaccatols E,Gagaminine 3-O-β-D-oleandropyranosyl-(1→ 4)-β-D-oleandropyranosyl-(1 → 4)- β-D-cymaropyranoside、Otophylloside O对HepG2, Hela和U251(人神经胶质瘤细胞)三种人癌细胞系的体外细胞毒性显示出弱抑制作用。

1.6 白薇 Zhang等［11］研究表明, 从白薇的根中分离的5个C21甾体苷对HepG2和A549细胞均具有细胞毒活性 ；3β, 14β-dihydroxy-pregn-5-en-20-one3-O-β-D-(6-sinapoyl)-glucopyranosyl-(1→ 2)-β-D-glucopyranoside仅 对HepG2细胞具有明显的细胞毒活性。进一步分析显示化合物 GlaucogeninC-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→ 4)-α-D-oleandropyranosyl-(1→4)-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-β-D-oleandropyranoside能将HepG2细胞周期阻滞于G0 / G1期而促进HepG2细胞凋亡, 抑制其增殖。Western blotting分析显示, 下调Bcl-2表达, 上调Bax蛋白表达, 激活caspase-9和caspase-3, 从而通过线粒体途径诱导HepG2细胞凋亡可能为该化合物的抗癌作用机制。

1.7 牛心朴子 Zhao等［12］从牛心朴子乙醇提取物中获得的两种13, 14:14, 15-disecopregnane型C21甾体糖苷komarosides R和komarosides S, 均显示出对HL-60(人类白血病早幼粒细胞)的有效抑制活性。

1.8 康定白前 Liu［13］等从康定白前根中分离的limproside A和 limproside B对HL-60和Caco-2(结肠癌细胞)有细胞毒性。

1.9 黑鳗藤 大部分关于黑鳗藤提取物的研究都集中在其免疫抑制活性上, 而Zhou X 等［14］调查了黑鳗藤新苷K(SMK)及其糖苷配基stephanthraniline A(STA)的抗肿瘤活性,并阐明糖链在C-3位的作用。研究结果表明, SMK和STA可以通过诱导细胞凋亡、细胞周期停滞和hedgehog通路抑制来抑制HT-29细胞的生长, 且C-3位糖链的丢失可以增强SMK的活性。

2 小结

C21甾体化合物的抗肿瘤活性已得到全世界普遍的关注,从以上概述可以看出, 萝藦科各属的C21甾体化合物从活性成分到抗肿瘤机制都存在很大差别。如何做到合理高效的挖掘C21甾体新药物, 并将其开发为抗肿瘤先导化合物, 仍需要做进一步研究。