阿司匹林对重症脑血管病早期发生急性呼吸窘迫综合征的影响

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由多种原发病和诱因作用下发生的急性呼吸衰竭，以非心源性肺水肿和顽固性低氧血症为特征。重症医学病房收治的患者中早期ARDS发生率很高，是患者死亡的重要危险因素[1]。研究显示血小板功能的激活在急性ARDS发病过程中起到一定促进作用，抗血小板药物有预防ARDS的作用[2]。但目前还不清楚卒中发病前服用抗血小板药物对急性脑血管病早期发生ARDS的影响。

首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病中心NICU的患者大部分为新发重症脑血管病的患者，本研究对比了卒中发病前规律服用阿司匹林与发未服用阿司匹林的患者早期（发病一周内）ARDS的发生率，从而探讨服用阿司匹林对重症脑血管病早期ARDS发生率的影响。

1 方法

该研究为前瞻性队列研究，纳入的患者为2015年2月-2016年4月间连续收住天坛医院脑血管病中心NICU的急性重症脑血管病患者。

1.1 纳入标准：年龄18岁以上的，发病48 h内入院，预期入住NICU时间≥48 h，格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）评分≤8分。纳入的患者包括脑梗死、脑出血、自发性蛛网膜下腔出血及少见原因脑血管病。

1.2 ARDS诊断标准：本研究采用2012柏林ARDS定义[2]：①从已知临床损害以及新发或加重呼吸系统症状至符合诊断标准时间≤7 d；②双侧肺部浸润影，不能用积液、大叶/肺不张或结节来完全解释；③呼吸衰竭不能用心力衰竭或液体过度负荷来完全解释，如无相关危险因素，需行客观检查（如超声心动图）以排除静水压增高型肺水肿；④氧合情况，轻度：呼气末正压通气（positive end expiratory pressure，PEEP）或（continuous positive airway pressure，CPAP）≥5 cm H2O时，200 mmHg＜血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）/fraction of inspiration O2，FiO2）≤300 mmHg；中度：PEEP≥5 cm H2O时，100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg；重度：PEEP≥5 cm H2O时，PaO2/FiO2≤100 mmHg。

其中，胸部影像学包括胸片或计算机断层扫描（computed tomography，CT）；如海拔超过1000 m，PaO2/FiO2值需用公式校正，校正后PaO2/FiO2=PaO2/FiO2×大气压/760；轻度ARDS组，可用无创通气时输送的持续气道正压；1 mmHg=0.133 kpa；1 cm H2O=0.098 kpa。

1.3 记录患者年龄、性别、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、吸烟、卒中发病前是否规律服用肠溶阿司匹林和他汀类药物、入院当天GCS评分、入院前服用他汀类药物情况、一周内是否发生ARDS、是否经过机械通气及机械通气持续时间、NICU入住时间、死亡率等。

1.4 根据卒中发病前是否规律服用阿司匹林，分为卒中发病前规律服用阿司匹林组（至少卒中前7 d每天服用阿司匹林）以及卒中发病前未服用阿司匹林组。分析两组ARDS发生率及其他因素差异。根据患者是否发生ARDS分为ARDS组和非ARDS组，比较两组的危险因素。

1.5 统计学方法 应用SPSS（PASW）17.0软件，对计量资料进行正态检验，符合正态分布用表示，两组间比较用t检验，不符合正态分布用中位数和四分位数表示，组间比较用秩和检验；计数资料用率表示，两组间比较用卡方检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究共纳入309例患者，其中男性170例，女性139例，脑梗死103例（33.3%），原发性脑出血97例（31.4%），蛛网膜下腔出血82例（26.5%），其他（静脉系统脑血管病、脑血管畸形等）27例（8.7%）。

规律服用肠溶阿司匹林的患者106例，未服用肠溶阿司匹林的患者203例。阿司匹林组年龄较非阿司匹林组高，高血压病史、服用他汀药物史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史的比例也显著较高。两组卒中类型、ARDS发生率也有显著差异。而其他因素无显著差异（表1）。

ARDS组86例，非ARDS组223例，两组基线GCS评分、机械通气时间、NICU住院时间皆具有显著差异。ARDS组和非ARDS组服用肠溶阿司匹林比例、规律服用他汀药物史、卒中类型没有显著差异，全身麻醉比例、死亡率也无显著差异（表2）。

2.2 阿司匹林联合他汀类药物对ARDS发生率的影响 在服用阿司匹林的106例患者中，同时服用他汀药物的患者比例较高（28例），即78例单独服用阿司匹林，28例同时服用阿司匹林加他汀治疗，比较两组患者住院期间ARDS的发生率分别为23.1%（18/78）vs14.3%（4/28）（P=0.325）。

表1 发病前规律服用肠溶阿司匹林组和未服用肠溶阿司匹林组资料比较

3 讨论

尽管重症医学不断发展，ARDS的院内死亡率仍高达25%～40%[3-5]。动物研究显示某些药物如乙酰半胱氨酸、酮康唑等可能对ARDS有效，但是还没有确切证据显示这些措施可以用于临床[6-9]。现有越来越多的证据表明，血小板在ARDS的发病机制中起到了至关重要的作用。血小板促发ARDS的机制为其通过释放炎症因子而促进内皮细胞激活[10-12]及血小板聚集在肺毛细血管内皮细胞表面从而导致白细胞活化[13]。临床前研究显示阿司匹林可通过抑制嗜中性粒细胞活性、肿瘤坏死因子-α在肺血管内巨噬细胞的表达、血浆血栓烷-2水平和血小板在肺组织的聚集来改善和治疗ARDS，但现有数据并不能证实阿司匹林对ARDS的临床疗效[14-20]。有前瞻性数据显示在健康人群中，短时间服用不同剂量的阿司匹林可以抑制肺中性粒细胞炎症反应，目前现有的针对住院患者阿司匹林单独或与其他药物联合使用改善肺损伤和ARDS的临床研究，并非涉及急性卒中患者[21-24]。

我们的研究共纳入了重症脑血管病患者309例，探讨了服用阿司匹林与住院早期（＜7 d）ARDS发生率的关系。ARDS通常发生在ICU住院早期，一项纳入入住ICU 1149例患者的研究显示，368例（32%）住院4 d内发生了ARDS，其中84%是发生在ICU住院的第1天[25]。这也是我们的研究之所以仅计算入住NICU 7 d内ARDS发生率的原因。

表2 ARDS组和非ARDS组数据比较

研究结果显示，发病前规律服用阿司匹林组（106例）较未服用阿司匹林组（203例）ARDS发生率显著减低。比较两组的基线信息，可以发现阿司匹林组患者平均年龄偏大，合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病，同时服用他汀类药物的比例也增大，并且阿司匹林组患者原发病构成比例当中缺血性卒中的发生率更高。这些差异不会影响阿司匹林降低ARDS发病率的结论。其他数据如两组性别、糖尿病、吸烟史、发病时GCS评分、全身麻醉或开颅手术比例等皆无显著性差异，因此可认为服用阿司匹林能够减低重症脑血管病患者早期ARDS的发生率。研究还发现服用阿司匹林不能降低机械通气时间、NICU住院时间及死亡率。

进一步对发生ARDS和未发生ARDS患者的数据进行比较发现：两组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟史、慢性COPD史、服用阿司匹林以及他汀类药物、原发病的构成比、全身麻醉及开颅手术比例均未见显著性差异。但ARDS组的GCS评分较低、机械通气时间和NICU住院时间较长，考虑这与ARDS组患者入院时病情更加危重有关，但两组死亡率无显著性差异。

有研究认为服用他汀也会降低ARDS的发生率[26]。在本研究中服用阿司匹林者往往同时服用他汀，因此服用他汀会干扰我们的结论。为此，我们对阿司匹林组患者进行了亚组分析，发现单独服用阿司匹林者ARDS发生率为23.1%，联合服用阿司匹林和他汀者ARDS发生率为14.3%，两组间没有显著差异。但是，这两组人群样本量较小，数据可能会产生偏倚。

该项研究存在某些局限性。该研究纳入的患者为重症脑血管病患者，疾病谱单一、患者年龄偏大。另外，因部分患者在入院时存在意识障碍，卒中前服药史并非完全精确，可能会对结果产生一定影响。因为有研究认为不同剂量阿司匹林对急性肺损伤的作用存在差异[17]，本研究缺乏对不同阿司匹林剂量的亚组分析。

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