短暂性脑缺血发作患者血浆高半胱氨酸与尿酸水平相关性研究

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）作为缺血性卒中的危险预警信号[1]，一直受到研究者广泛关注。有研究表明，尿酸水平与血管内皮氧化应激损伤有关，是脑血管病的潜在危险因素[2]。还有研究显示心血管疾病和缺血性卒中患者血浆中高半胱氨酸（homocysteine，HCY）与尿酸（uric acid，UA）浓度均显著增加，提示HCY、UA在心脑血管病的发生、发展中起重要作用[3-4]。目前，TIA患者中HCY、UA水平及二者相关性报道较少，本研究测定TIA患者血浆HCY、UA水平，并探讨二者是否具有相关性，以期为临床治疗和预防TIA提供理论依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 选取自2015年8月-2016年12月在潍坊医学院附属医院神经内科就诊，年龄在18～80岁，符合2011年TIA中国专家共识中对TIA的定义[5]，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊为颈内动脉系统TIA患者作为TIA组，对照组为年龄18～80岁且与TIA组年龄、性别相匹配的同期门诊随机健康体检者。

以上受检者为山东汉族地区人群且无血缘关系，除外妊娠、哺乳期妇女、肝肾功能异常者；心房颤动、心脏功能不全、脑动脉畸形或血管瘤等引起卒中患者；继发性高血压患者；正在服用叶酸、B族维生素、复合维生素及降尿酸药物治疗者；合并有感染、严重营养不良、意识障碍患者及不合作患者。

所有受检者均签署知情同意书。

1.2 基本临床资料收集 采用病例对照研究方法，收集两组的性别、年龄、高血压病史、糖尿病史[6]、吸烟史（既往吸烟数目在20支/日，且时间长达3年及以上者）、饮酒史（既往饮用白酒超过300 g/d或啤酒1瓶/日，且时间长达3年及以上者）[7]、血浆同型半胱氨酸、尿酸水平以及其他生化指标等数据。

1.3 UA、HCY及其他实验室指标测定 HCY采用荧光免疫法测定，试剂盒由美国雅各布公司生产提供，UA采用比色法测定由上海可华生物试剂有限公司提供试剂盒。两组均于清晨（门诊就诊患者当日，住院患者住院次日）抽取空腹肘静脉血2 ml加至乙二胺四乙酸抗凝管中，经3000 rpm离心10 min，取上清液置于应用VITROS3600强生全自动免疫分析仪中进行检测。其他实验室检测指标（高半胱氨酸、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖）于清晨空腹（门诊患者当日，住院患者次日）取肘静脉血（抽血前禁食时间不少于8 h）测定。以上操作由检验科医师进行。

1.4 统计学处理 全部数据资料以SPSS 17.0软件进行分析，所收集计量资料符合正态分布，用（表示，组间比较用t检验；计数资料用率表示，两组比较用χ2检验。两因素的相关性分析用Pearson相关性分析；将单因素分析中P值＜0.1的因素均纳入多因素分析，采用logistic回归模型进行检验，结果以相对危险度（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）表示；检验水准α=0.05，P＜0.05视为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及实验室指标的比较 TIA组共纳入110例患者，平均年龄（63.74±9.53）岁，其中男性57例（46.21%）；对照组共计115例，平均年龄（63.88±7.72）岁，其中男性56例（44.16%）。

TIA组与对照组糖尿病病史、吸烟史及饮酒史方面无显著差异；TIA组高血压病史者构成比显著高于对照组。在实验室指标方面：TIA组与对照组在总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平等方面无显著差异，TIA组中HCY、UA水平显著高于对照组（表1）。

2.2 TIA患者血浆HCY、UA二者的相关性 将TIA组患者血浆HCY、UA水平经Pearson相关分析，得r=0.239，P=0.012，提示二者存在相关性。

2.3 TIA危险因素多因素分析 以高血压病史、HCY、UA为自变量，TIA是否发生作为因变量进行多变量Logistic回归分析，结果显示：尿酸[优势比（odds ratio，OR）1.017，95%CI1.012～1.023，P＜0.001]、HCY（OR1.077，95%CI1.003～1.156，P=0.041）、高血压病史（OR1.481，95%CI0.791～3.051，P=0.287）。

3 讨论

文献报道，TIA患者90 d内发生缺血性卒中的风险高达10%[8]，TIA也是缺血性卒中重要的可干预因素[9]，因此，尽快评估TIA相关危险因素，为预防TIA进展为缺血性卒中有积极意义。TIA与缺血卒中有相似的危险因素和发病机制，但较后者症状时间短暂、恢复较快，常导致一过性炎性反应因子及实验室指标异常[10]。

目前认为血浆HCY作为一种含硫氨基酸的代谢产物，可直接影响血管内皮细胞选择性通透作用，使脂类物质沉积，同时灭活血管舒张因子、促进血小板聚集、凝血因子活性异常，促进脑动脉发生粥样硬化[11-14]。当出现血压波动时，可引起动脉狭窄或微栓子脱落，引起TIA频繁发作[15]。在本研究中，TIA组HCY水平明显高于对照组，与文献报道结果一致[16]，此外HCY使TIA发生危险性增加1.08倍，可认为血浆HCY水平的升高对TIA的发生和发展起着重要作用。

高尿酸水平为痛风症的公认危险因素，而UA作为嘌呤和核素的代谢终产物，对脑血管病的发生、发展的影响却未受到足够重视。关于UA与卒中关系存在争议[17]。国外研究表明UA可通过刺激内皮细胞产生大量自由基，刺激血小板5-羟色胺等炎性介质产生，降低红细胞运动速率致血黏度增高，非可逆性地结合一氧化氮形成氨基尿嘧啶等不同途径影响血管内膜继发动脉病变[18]。此外，LIAO[19]的研究表明高尿酸血症可使缺血性卒中发生风险提高1.22倍，认为TIA的患者体内高UA水平和TIA的发生有紧密的关系，严玉萍等[20]提出血尿酸水平可作为评价预防卒中风险及预测急性卒中预后转归的重要因子。相反，卢丹丹[21]研究认为，血清尿酸可通过清除自由基降低体内氧化-应激反应，起抗氧化作用以保护动脉内皮细胞，并可视为缺血性卒中的保护因素。在本研究中，TIA组UA水平显著高于对照组，多因素分析显示UA为TIA危险因素。与大多数研究结论相符。

表1 TIA组与对照组一般资料及实验室指标的比较

另外，本试验发现TIA患者血浆HCY、UA水平均升高，经过Pearson相关性分析显示两者有相关性，因此认为HCY和UA的协同增高，或共同提高了TIA的危险性。

由于本研究中以就诊患者为主，流行病学病例收集来源较为局限，部分患者以急诊或其他科室为第一就诊科室，对病情的评估有一定延误，可能会影响研究结果。本研究中受检者尚需长期随访，观察TIA或卒中发生的情况，以获得更为翔实的病况分析与研究。

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