维生素D缺乏与神经退行性疾病相关性的研究进展

白 瑜， 李游山

(陕西理工大学 维生素D生理与应用研究所, 陕西 汉中 723000)

维生素D3主要是由机体内皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射而合成，维生素D3在机体内经两次羟基化转化合成为具有生物学活性的1,25(OH)2D3。血清25(OH)D 低于50 nmol/L或者25(OH)D 低于20 ng/mL视为维生素D缺乏。老年人( 65岁)室外活动减少，当光照不足或膳食摄取不足时极易导致维生素D缺乏。老年人皮肤中储存的7-脱氢胆固醇浓度明显下降，研究发现70岁老年人皮肤中的7-脱氢胆固醇是成年人的25%，即比成年人皮肤中的7-脱氢胆固醇含量降低75%，导致老年人皮肤合成维生素D3的能力也显著下降[1]。因此，老年人发生维生素D缺乏的风险明显增加。维生素D缺乏除了能引起老年人骨质疏松症外，还与老年人神经退行性疾病有相关性。老年人神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease，HD) 、克-雅氏症(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)等。大量数据显示阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病都表现出不同程度的维生素D缺乏状态，且帕金森氏症高风险与VDR基因多态性位点Bsm I、 Fok I、Apa I和Taq I有不同程度的相关性。维生素D缺乏可能是引起老年人神经退行性疾病的重要影响因素之一。维生素D缺乏具有了一定的病理风险，已逐渐引起了人们的高度关注。本文将近年来维生素D缺乏与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病相关性及其机制的研究进展进行了总结，可为维生素D在预防和治疗神经退行性疾病中的潜在应用提供参考。

1 VDR在人脑中的分布特点

1,25(OH)2D在机体内发挥生物学作用时需与其特异性受体(Vitamin D Receptor，VDR)结合。2005年早有研究证实成年人大脑皮质、海马、下丘脑、黑质致密部、纹状体、杏仁核等区域以及小脑中均检测到了VDR，且VDR在神经元和胶质细胞的细胞核中均有表达[2]。大脑皮质海马区是阿尔茨海默氏症病原β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的集中区域，黑质致密部是帕金森氏症的病原α-Synuclein突变蛋白聚集物的集中区域，亨廷顿氏病的病原mHtt(mutant Huntington protein, mHtt)异常蛋白集中在大脑皮质区和基底核, 表1概括了VDR在人脑组织中的分布特点及阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏病病原在脑中的集中区域。VDR在这些区域中的存在暗示了1,25(OH)2D对大脑的重要生理作用。Houston[3]认为1,25(OH)2D对大脑生理和认知可能有直接作用。此外，在VDR的存在区域也检测到了使25(OH) D羟基化为1,25(OH)2D的1α羟化酶， 1α羟化酶位于细胞浆中[2]，VDR及1α羟化酶在人脑组织中的广泛表达也暗示了25(OH)D也可以在大脑中经1α羟化酶转化合成为1,25(OH)2D，1,25(OH)2D在大脑中可能发挥重要的自分泌和旁分泌生理调节作用，因此，当维生素D缺乏时可能会影响大脑的正常生理功能。

表1 VDR及维生素D缺乏与几种神经退行性疾病的联系

2 维生素D缺乏与阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默氏症是老年人群中最常见的一种神经退行性疾病。阿尔茨海默氏症的病理学变化为β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在脑组织尤其在大脑皮质海马区聚集形成淀粉样斑，导致神经元凋亡、丢失、神经细胞内外钙离子平衡破坏。早在1998年已经有阿尔茨海默氏症病例维生素D缺乏的报道[4]。Annweiler 等人[5]应用元分析方法(Meta-analysis)对阿尔茨海默氏症病例的血清25(OH)D水平进行了数据统计和分析，证实阿尔茨海默氏症病例的维生素D呈缺乏状态，血清25(OH)D水平低于50 nmol/L。Littlejohns 等人[6]应用元分析方法分析了1615位70岁以上认知正常的老年人，这些受试者血清25(OH)D水平均低于50 nmol/L，其中102人约6年后形成了阿尔茨海默氏症，充分表明维生素D缺乏增加了阿尔茨海默氏症的风险，且该报道广受关注。Shen等人[7]证实血清25(OH)D低于50 nmol/L的人患阿尔茨海默氏症的风险比血清25(OH)D高于50 nmol/L的人高21%。这些流行病学数据表明维生素D缺乏促进了阿尔茨海默氏症的发生和发展。

1,25(OH)2D减缓阿尔茨海默氏症发生和发展的机制目前尚不确切。有研究认为1,25(OH)2D与其VDR的结合对神经元具保护作用，可能机制为：1,25(OH)2D通过抑制诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)减少了活性氧物质的合成；1,25(OH)2D通过提高γ-谷氨酰转移酶的含量，增加谷胱甘肽表达而激活抗氧化途径；1,25(OH)2D上调神经营养因子的合成和表达；1,25(OH)2D 能够降低载脂蛋白E(ApoE)mRNA表达量，而载脂蛋白ApoE参与β淀粉样蛋白的形成[8-9]；1,25(OH)2D降低了β淀粉样斑导致的原代皮质神经元凋亡程度[10]。也有研究认为1,25(OH)2D能够抑制β淀粉样斑的形成，可能机制为：1,25(OH)2D增强巨噬细胞清除β淀粉样斑的能力[11-12]；1,25(OH)2D通过调节神经元胞内Ca2+平衡间接抑制β淀粉样斑，而神经元胞内Ca2+水平过高会刺激β淀粉样斑的形成[13]。这些数据反映了充足的维生素D对于预防和治疗阿尔茨海默氏症有利，而维生素D抑制阿尔茨海默氏症发生和发展的机制还有待进一步研究和探索。

3 维生素D缺乏与帕金森氏症

帕金森氏症也是一种常见的神经退行性疾病。帕金森氏症的病原是α-Synuclein突变蛋白聚集物，病理变化主要表现为多巴胺能神经元丧失、Lowy小体在神经细胞内聚集，临床症状主要表现为静止性震颤、强直、运动障碍等。1997年Sato等人[14]首次发现帕金森氏症病例的血清25(OH)D水平较同龄正常健康人的水平低。国内研究人员搜集了2014—2015年在宁波市第一医院就诊的87例帕金森氏症患者的血清25(OH)D数据，且发现96.7%帕金森氏痴呆患者存在维生素D缺乏或不足[15]。Shen等人[16]也应用元分析方法预测了维生素D缺乏与帕金森氏症高风险的相关性。多巴胺能神经元丧失是帕金森氏症的主要病理学变化，大脑边缘黑质区域主要由多巴胺能神经元组成，而在大脑边缘部分黑质也发现有较高水平的VDR和1α羟化酶[2]。

VDR基因位于12号染色体上，VDR基因单核苷酸多态性(Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs)能够影响帕金森氏症的易感性，报道的相关多态性位点包括Bsm I、Fok I、Apa I和Taq I。对匈牙利人群的研究发现，携带VDR基因多态性位点Fok I人群的帕金森氏症患病风险显著提高[17]。对韩国群体的小样本研究发现，帕金森氏症人群携带VDR基因多态性位点Bsm I 较正常人增加[18]。帕金森氏症高风险与VDR基因多态性位点Bsm I 和 Fok I相关，与Apa I和Taq I 无相关性[19]。而另一项研究应用元分析方法发现帕金森氏症易感性可能与VDR基因多态性位点Fok I (C/T)相关，而与Bsm I, Apa I 和 Taq I 均不相关[20]。关于VDR基因多态性位点与帕金森氏症易感性的不同报道可能与研究人群所在的地域、肤色、生活环境等因素有关，而且也需要大量样本的遗传多态性研究来证实。

其他的可能机制包括：1,25(OH)2D能够通过抑制一氧化氮合成酶(iNOS)的产生而抑制活性氧物质的合成；1,25(OH)2D上调神经营养因子的表达；1,25(OH)2D也能通过提高γ-谷氨酰转移酶的含量，增加谷胱甘肽(GSH)表达而激活脑内抗氧化途径，进而减少对帕金森氏症患者黑质多巴胺能神经元的氧化损伤，阻止多巴胺能神经元的丢失[21]。也有研究认为一定水平的多巴胺神经递质可以诱导VDR介导的靶基因转录[22]。此外，帕金森氏症患者表现出的非神经症状如静止性震颤、强直、运动障碍等也与维生素D缺乏引起的骨质疏松有关[23]。维生素D缺乏与帕金森氏症患者神经系统症状的相关性机制尚不确切。

4 维生素D缺乏与亨廷顿氏病

亨廷顿氏病是一种家族遗传性神经退行性疾病，病例较少见。病原是由Huntington (HTT)基因突变产生的一种异常蛋白，病理学变化为异常蛋白在大脑皮质区或基底核神经细胞内聚集形成蛋白包涵体，引起神经细胞死亡，临床症状主要表现为平衡障碍、精神问题、认知功能退化和痴呆。2013年首次报道了亨廷顿氏病例存在维生素D缺乏状况，在25名受试病例中89%的病例血清25(OH)D平均水平为33 nmol/L，低于50 nmol/L[24]。2016年的一项研究发现补充高剂量的维生素D对亨廷顿氏N171-82Q转基因小鼠的运动性能无影响，而延长了此疾病模型小鼠的寿命[25]，表明维生素D对亨廷顿氏病临床症状具有潜在的治疗效果，其机制可能是 1,25(OH)2D对神经元发挥了神经保护作用，但仍需进一步探索。亨廷顿氏病患者非神经症状如骨密度降低，较易摔倒，这与1,25(OH)2D调节骨组织正常代谢的重要功能密切相关。

5 其 他

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)和克-雅氏症(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)也是重要的神经退行性疾病，一项研究证实肌萎缩侧索硬化症与血清25(OH)D低水平无相关性[26]，克-雅氏症血清25(OH)D水平状况至今未见有报道，维生素D与肌萎缩侧索硬化症和克-雅氏症的相关性有待进一步探索研究。

6 小结与展望

目前从流行病学数据证实了阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病呈现不同程度的维生素D缺乏，且维生素D缺乏增加了老年人患神经退行性疾病的易感性。神经退行性疾病的病因较复杂，维生素D缺乏可能是老年人阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病的直接或者间接影响因素之一，尽管研究证实了这几种神经退行性疾病病原所在的脑组织区域有VDR的表达，且研究表明1,25(OH)2D具抗氧化应激和神经保护等作用、以及VDR基因多态性位点与帕金森氏症易感性密切相关，但是1,25(OH)2D抑制神经退行性疾病发生和发展的机制不确切，尚缺乏系统的分子机制和动物临床数据。

[1] HOLICK M F,MATSUOKA LY,WORTSMAN J.Age,vitamin D,and solar ultraviolet[J].Lancet,1989,2(8671):1104-1105.

[2] EYLES D W,SMITH S,KINOBE R,et al.Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain[J].J Chem Neuroanat,2005,29(1):21-30.

[3] HOUSTON D K.Vitamin D and Age-Related Health Outcomes:Movement,Mood,and Memory[J].Curr Nutr Rep,2015,4(2):185-200.

[4] SATO Y,ASOH T,OIZUMI K.High prevalence of vitamin D deficiency and reduced bone mass in elderly women with Alzheimer’s disease[J].Bone,1998,23(6):555-557.

[5] ANNWEILER C,LLEWELLYN D J,BEAUCHET O.Low serum vitamin D concentrations in Alzheimer’s disease:a systematic review and meta-analysis[J].J Alzheimers Dis,2013,33(3):659-674.

[6] LITTLEJOHNS T J,HENLEY W E,LANG I A,et al.Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease[J].Neurology,2014,83(10):920-928.

[7] SHEN L,JI H F.Vitamin D deficiency is associated with increased risk of Alzheimer’s disease and dementia:evidence from meta-analysis[J].Nutr J,2015,14(1):76-80.

[8] BUELL J S,DAWSON-HUHES B.Vitamin D and neurocognitive dysfunction: preventing “D” ecline?[J].Mol Aspects Med,2008,29(6):415-422.

[9] 范晓雪，王乐,王春燕,等.维生素D与阿尔茨海默病的关系[J].现代生物医学进展,2015,15(14):2780-2782.

[10] DURSUN E,GEZEN-AK D,YILMAZER S.A novel perspective for Alzheimer’s disease:vitamin D receptor suppression by amyloid-beta and preventing the amyloid-beta induced alterations by vitamin D in cortical neurons[J].J Alzheimers Dis,2011,23(2):207-219.

[11] MASNUMI A,GOLDENSON B,GHIRMAI S,et al.1alpha,25-dihydroxyvitamin D3interacts with curcuminoids to stimulate amyloid-beta clearance by macrophages of Alzheimer’s disease patients[J].J Alzheimers Dis,2009,17(3):703-717.

[12] MIZWICLI MT,MENEGAZ D,ZHANG J,et al.Genomic and nongenomic signaling induced by 1alpha,25(OH)2-vitamin D3promotes the recovery of amyloid-beta phagocytosis by Alzheimer’s disease macrophages[J].J Alzheimers Dis,2012,29(1):51-62.

[13] BERRIDGE M J.Vitamin D and Depression:Cellular and Regulatory Mechanisms[J].Pharmacol Rev,2017,69(2):80-92.

[14] SATO Y,KIKUYAMA M,OIZUMI K.High prevalence of vitamin D deficiency and reduced bone mass in Parkinson’s disease[J].Neurology,1997,49(5):1273-1278.

[15] 周琼，吴宇飞.血清维生素D水平与帕金森病痴呆的相关性研究[J].现代实用医学,2015,27(8):1018-1019.

[16] SHEN L,JI H F.Associations between Vitamin D Status,Supplementation,Outdoor Work and Risk of Parkinson’s Disease:A Meta-Analysis Assessment[J].Nutrients,2015,7(6):4817-4827.

[17] TOROK R,TOROK N,SZALARDY L,et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and Parkinson’s disease in Hungarians[J].Neurosci Lett,2013,551:70-74.

[18] KIM J S,KIM Y I,SONG C,et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphism and Parkinson’s disease in Koreans[J].J Korean Med Sci,2005,20(3):495-498.

[19] LI C,QI H,WEI S,et al.Vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of Parkinson’s disease[J].Neurol Sci,2015,36(2):247-255.

[20] NIU M Y,WANG L,XIE A M.ApaI,BsmI,FokI,and TaqI Polymorphisms in the Vitamin D Receptor Gene and Parkinson’s Disease[J].Chin Med J (Engl),2015,128(13):1809-1814.

[21] 王乐，毕胜，范晓雪，等.维生素 D 及其受体在帕金森病中的作用[J].现代生物医学进展，2015,15(3):594-597.

[22] MATKOVITS T,CHRISTAKOS S.Ligand occupancy is not required for vitamin D receptor and retinoid receptor-mediated transcriptional activation[J].Mol Endocrinol,1995,9(2):232-242.

[23] VAN DEN BOS F,SPEELMAN A D,VAN NIMWEGEN M,et al.Bone mineral density and vitamin D status in Parkinson’s disease patients[J].J Neurol,2013,260(3):754-760.

[24] CHEL V G,OOMS M E,VAN DER BENT J,et al.High prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency in patients with manifest Huntington disease:An explorative study[J].Dermatoendocrinol,2013,5(3): 348-351.

[25] MOLNAR M F,TOROK R,SZALARDY L,et al.High-dose 1,25-dihydroxyvitamin D supplementation elongates the lifespan of Huntington’s disease transgenic mice[J].Acta Neurobiol Exp (Wars),2016,76(3):176-181.

[26] YANG J,PARK J S,OH K W,et al.Vitamin D levels are not predictors of survival in a clinic population of patients with ALS[J].J Neurol Sci,2016,367:83-88.