抗生素的根本出路在合理应用

罗超应，李锦宇，王贵波，潘虎

（中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/甘肃省中兽药工程技术研究中心，甘肃 兰州 730050）

央视新闻1＋1于2018年元月6日以“吊瓶森林”为话题，再次对过度输液与抗生素滥用及耐药性等问题进行了讨论，认为此问题不仅关乎人们的健康，而且还有可能演变成社会危机。抗生素滥用与耐药性问题不仅由来已久，而且是广受重视。二十世纪五六十年代开始，人们就已逐步认识了细菌耐药性的产生及其转移机制与可能危害，逐渐研究对策，各国政府也是一再发布限控政策，而其结果却是愈趋严重，大有失控之势[1]。另一方面，伴随着抗生素应用的经济负担也是日益加重。如央视新闻1＋1调查感冒治疗，伴随抗生素的输液治疗大约需要二三百元，而非输液治疗仅需要二三十元，大约为10倍。据统计，在广东，一头猪从小养到240斤的7个月里，养殖成本中饲料费用1 300元，各种药费要300多元。千把头猪的养猪场，一年各种兽药花费就达50多万元[2]。那么，为何人们愿意多花钱来滥用抗生素等药物呢？这其中既有认识上的误区，也有认识所致的疾病防治无奈；而其问题的解决，也许只能通过认识观念的改变与对抗生素的合理应用来解决。在此就有关问题做一探讨，以抛砖引玉。

1 抗生素药效学研究的启示

抗生素药效学研究表明，抗生素的作用无论多么强大，最后杀灭和彻底清除微生物还有赖于机体健全的免疫功能。机体免疫功能状态良好，抗生素选择适当，可迅速、彻底地杀灭、清除病原微生物；反之，机体免疫功能低下，抗生素无论如何有用，也难以彻底杀灭并清除病原微生物[3]。还有，脓肿形成、抑制抗生素的物质产生，或者在实验室条件下没有表现出来，但在动物活体中产生的毒素等，使实验室药敏试验结果与临床疗效并不相关。因此有人提出使用抗生素治疗感染性疾病时，必须注意综合治疗，处理好抗生素、病原体与患者机体三者的关系；尤其是要改善机体状况，增强免疫力，充分调动机体的能动性，才能使抗生素更好地发挥作用[4]。其次，抗生素不仅具有抑杀病菌的作用，而且还有诱导病原微生物产生耐药性的作用。如青霉素1942年在美国开始生产时，注射100国际单位疗效就很好；可是现在要注射1 000万单位，剂量提高了10万倍，才有疗效。这是为什么呢？因为细菌的耐药性增强了，必须加大剂量才能杀灭细菌。细菌的耐药性为什么增强了10万倍？是因为70年来滥用的剂量一点点地不停增加，所以细菌的耐药性也一点点不停地增加[5]。其三，抗生素过度频繁地使用，还有抑制或破坏机体免疫功能的毒副作用；而机体免疫功能抑制不仅可以诱发与影响感染性疾病的发生与治疗，而且更为严重的是可以使疫苗免疫预防失效。如目前因为各种原因所致的机体免疫抑制现象日益增多，且其发生的原因多种多样，机制也非常复杂，并非是简单地应用免疫增强剂或调节剂就可以奏效的，从而给感染性疾病的防治带来了愈趋严峻的挑战[6]。

然而，传统上认为，感染性疾病就是由病原微生物感染所引起的，抗生素就是抑杀病原菌的，临床上应用抗生素的“黄金标准”是药敏试验结果。这显然是一个简单化的认识结果，而这一简单化的认识，一方面误导人们尽早用药，有病治病，无病预防，把抗生素广泛地用于人畜感染性疾病的预防，造成了“无病时滥用，一旦有病却无药可用”窘境的日益增多；另一方面，还会造成临床疗效的不稳定，给人们带来严重的错觉，诱导人们错误地试图通过加大用药剂量与延长用药时间来达到治愈疾病的目的，尤其是当前随着慢性复杂性混合感染性疾病的日趋增多，使疾病防治面临着愈来愈严峻的挑战。结果，一方面适得其反，导致抗生素等药物的滥用与病原耐药性发生，而其疾病的临床疗效却并不见得能够提高，形成一个恶性循环；而另一方面，由于习惯的使然，尽管有关专家一再呼吁，各国政府也一再发布限控令，而其滥用却是依旧，甚或是愈演愈烈。这也许就是为什么广大患者与畜禽养殖户宁愿多花钱也要滥用抗生素等药物。

2 抗生素简单限控与替代并不切合实际，很难奏效

面对日益严峻的抗生素滥用与耐药等问题，有些人又走极端，致使限抗禁抗替代抗生素的呼声是日益高涨，似乎这样就可以解决问题了。而实际情况却是，由于不切合实际，很难奏效。如影星李冰冰2015年因患化脓性扁桃体炎在澳大利亚16天高烧不退，紧急飞回北京在协和采用抗生素等药物治愈一事，在社会上引起了一场有关抗生素应用的争论，尤其是对中国滥用抗生素的控诉[7-8]。本文以为，不能因为目前有抗生素滥用就否定一切抗生素应用。合理应用抗生素可以尽快治愈疾病，不仅可以救患者于危难之中，而且还可以减少更进一步的药物应用。因此，一味地慎用与禁用并不可取，也与理不通，很难服人。其次，欧盟等国家与地区目前对预防性抗生素饲料添加进行禁用，而对治疗性应用抗生素只是采取严格控制，并没有禁用。欧盟实施禁令后，许多细菌性疾病卷土重现，丹麦猪的发病率和死亡率增加了600%，大部分是肠道疾病所致；整个欧盟家禽的坏死性肠炎呈流行状态，发病率远高于地区流行性水平。坏死性肠炎鸡群的梭菌感染率非常高，饲料报酬下降，上市体重和整齐度降低，导致巨大的经济损失。由产气荚膜梭菌引起的相关疾病和在禽肉中发现产气荚膜梭菌的几率大大增加，而后者及其毒素已被证实是引起人食物中毒和坏死性肠炎的病因之一。同时，为了扭转动物健康下降和保证动物福利，只能大量使用治疗性抗生素，而大多数治疗用抗生素为人畜共用。丹麦从1996－2001年抗生素生长促进剂从106吨/年的用量降至零，治疗性抗生素使用量从每年的48吨升到94吨，2004年达到112吨，2007年超过120吨，近几年才没有明显增长[9-11]。2017年10月19日，欧盟发布（EU）2017/1914号决议，废止（EC）No 1852/2003和(EC) No 1463/2004，批准两种配方的盐霉素钠（salinomycin sodium）作为饲料添加剂用于下蛋鸡和鸡育肥，分别为120 g/kg和200 g/kg[12]。其三，2003年5月22日农业部发布第278号公告，制定了兽药国家标准和专业标准中部分品种的停药期规定（附件1）与部分不需停药期规定的品种（附件2）[13]，严格按照抗生素应用指征与停药期制度，抗生素经代谢后可以消除或大大减少因为残留而对人体的危害，所谓的无抗养殖并非必要。其四，无论是抗生素应用还是各种疾病防治，都是一门专业性很强的工作；尤其是随着慢性复杂性混合感染性疾病的日趋增多，对其实施者的专业素养要求是愈来愈高。目前最大的问题也许是，由于人们对感染性疾病与抗生素等药物的简单化认识，导致因为恐病或不切实际快速治愈疾病的药物滥用与乱用。因此，如果没有高素质的人才队伍与全社会认识的提升与改变，抗生素滥用与耐药性问题的解决将无从谈起。

面对日趋严重的抗生素等药物的滥用，而控抗与限抗效果又不明显的情况下，替代抗生素研究就应运而生，而中药替代抗生素研究就是其之一。然而，一方面，无论是酸化剂、植物精油、益生菌、抗菌肽等产品，还是中药，其大多数产品有效抗病原体浓度太高，不能用实验来证实替代物的有效性，替代之路走起来并不顺利。如我国自20世纪50年代开始，就进行了大规模持续的抗菌抗病毒中药的筛选工作，虽然已知有200多味中药或其复方具有抗菌抗病毒的作用；但其抗病原体最小有效浓度（MIC）普遍太高，约在 0.195～ 25.0 mg/mL（195～ 25 000 mg/L），在临床上要用多大剂量才能达到此有效浓度？因此，几乎都可以被判为“无效”药物[14]。因为国家食品药品监督管理局药品审评中心对“抗生素剂量设计的药效学考虑”有一个指导性意见：不要试图开发浓度依赖性抗生素来治疗MIC值过大（国外一般要求为不大于0.5 mg/L）的病原体引起的严重感染[15]。而另一方面，无论来源是什么，只要是以抗病原体为作用机制的药物，使用不合理都有可能诱导病原体产生耐药性，给所谓的抗生素替代理论带来了严峻挑战。如青蒿素来源于中药黄花蒿，其是因为替代已普遍产生耐药性的传统抗疟药奎宁等，拯救千百万人性命而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。然而，世界卫生组织（WHO）根据多年抗疟实践经验，在2006年5月1日就发布了停止生产单一青蒿素制剂的公告，希望转而生产以青蒿素为主的复方（ACTs），以提高其抗疟效果与减缓其耐药性的产生速度[16]。2011年又制定了全球预防青蒿素耐药性计划，进一步强调了综合预防。屠呦呦研究员在获知自己获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖后，在接受记者采访时却也担忧道[17]：“用药不规范会导致对青蒿素的耐药性。”

3 合理应用才是出路

面对日趋严峻的抗生素滥用与耐药性问题，简单地限控或替代似乎都存在着不切合实际之处，而合理应用也许才是其根本的出路。其一，转变科学观念，走出“感染性疾病是由病原微生物感染所致，抗生素就是抑杀病原菌”的简单化对抗认识误区，树立综合防治的科学理念，处理好抗生素、病原体与机体三者之间的相互关系，改善机体状况，增强免疫力，充分调动机体的能动性，以使抗生素更好地发挥作用。其二，从思想上高度重视抗生素不仅具有抑杀病菌的作用，还有诱导病菌产生耐药性甚或抑制机体免疫功能等毒副作用；而后者不仅有可能使疾病治疗及疫苗免疫预防等效果受到严重影响，而且还可能使感染性疾病更容易发生，使疾病防治陷入恶性循环之中。因此，抗生素治疗感染性疾病要“因菌、因人与因时制宜”，走出抗生素“有病治病，无病预防”的误区，以免无病时滥用，一旦发病却无药可用的窘境发生。其三，抗生素以作用特异性强而著称，对病毒性或非敏感菌感染无效，在临床上要严格掌握应用指征，切忌盲目滥用与乱用。同时，考虑到临床上病毒性感染有可能继发细菌感染性疾病发生，因此要严密监测与及时发现，在继发感染时要及时足量治疗，以免贻误病情而要用更大剂量、更长时间的药物治疗。其四，考虑到机体免疫功能等因素对抗生素疗效的影响，在应用抗生素治疗的同时，应该积极配合中药等辅助措施的应用，以提高抗生素的临床应用效果。如以往的中西医药学结合实践证明，中西医药学辨证与辨病相结合不仅可以弥补中医“有病无证可辨”与西医“有证无病可识”之不足，而且还可显著地提高与改善中西药物的临床疗效[18-19]。其五，目前机体免疫抑制现象日趋增多，其种类繁多，发生机制也十分复杂，并非简单地使用免疫增强剂或调节剂就可以奏效的[6]。同时，目前已知对机体免疫功能具有增强或调节的中药有200余种，其中既有多种补益类药物，也包括多种清热解毒、清热利湿、活血化瘀、利水等类的中药及其复方药物，只要用药对证，都有增强或双向调节机体免疫功能的作用；而若药不对证，不仅不一定有效，还有可能引起毒副反应的发生[20]。因此在中药配合抗生素治疗时，要遵循辨证施治这一中医药的最大特色与优势。

参考文献

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[3] 朱继先,朱云河,朱云凤.药物疗效增强学[M].北京:人民军医出版社,2005:117-123.

[4] 罗悦性.抗生素治疗感染性疾病失败原因的探讨[J].中国医药导报,2006,3(18):70-72.

[5] 大河健康报.抗生素滥用真相之一:青霉素注射剂量为何70年提高10万倍？[EB/OL].(2013-05-30)[2014-03-28].http://newpaper.dahe.cn/dhjkb/html/2012-11/09/content_808157.htm.

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[7] 薛洪涛.外国医生为何不给李冰冰用抗生素[J].环境教育,2016,22(z1):37-38.

[8] 老宋.李冰冰“澳囧”照出的现实[N].新金融观察报,2015-12-28(9).

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[10] 卜仕金.欧盟禁用抗生素促生长剂的利与弊[J].中国家禽,2006,28(13):50-52.

[11] 中国畜牧论坛.抗生素的禁用之路[EB/OL].(2012-07-12)[2018-01-17]. http://bbs.feedtrade.com.cn/thread-132980-1-1.html.

[12] EUR-Lex-32017R1914-EN-EUR-Lex[EB/OL].(2017-10-20)[2018-01-15]. http://eur-lex.europa.eu/eli/reg_impl/2017/1914/oj.

[13] 中华人民共和国农业部.中华人民共和国农业部公告第278号[J].中华人民共和国农业部公报,2003,(3):10-16.

[14] 罗超应,李锦宇,王贵波,等.走出中兽药防治畜禽疾病的误区[J].中国兽医杂志,2017,53(2):58-61.

[15] 王涛.抗生素剂量设计的药效学考虑[J].药品注册工作手册(2001—2005),四川省药学会,2005:1229-1230.

[16] 韩秀霞,陆如山.世卫组织发布停产单一青篙素制剂的公告[J].国外医学情报,2006,27(7):3-4.

[17] 中国青年网.屠呦呦:不在意是不是“三无教授”是否得奖无所谓[EB/OL].(2015-10-07)[2017-11-21].http://news.youth.cn/gn/201510/t20151007_7182020.htm.

[18] 陈士奎.我国开创的中西医结合科研及其启示(四)——沈自尹院士与中医“肾”本质的中西医结合“探微索隐”研究[J].中国中西医结合杂志,2016,36(12):1414-1417.

[19] 陈士奎.我国开创的中西医结合科研及其启示(七)——著名危重病急救医学家王今达教授与中西医结合急救医学研究[J].中国中西医结合杂志,2017,37(4):394-397.

[20] 罗超应,罗磐真,郑继方,等．中医药抗感染研究的困惑与复杂性科学分析[J].中华中医药杂志(原中国医药学报),2012,27(5):1227-1229.