脑肠肽与饮食诱导型肥胖关系的研究进展

赵小琪 黄 英 杨明华 潘洪彬 赵素梅

云南农业大学动物营养与饲料重点实验室，云南昆明 650201

肥胖症（Obesity）是指以脂肪过多贮存为主要表现的一种慢性疾病。近年来随着人类饮食习惯和生活方式的改变，全球肥胖人口数量不断增多，肥胖已成人们日趋关注的问题[1]。据世界卫生组织（WHO）报告，自1980年以来，肥胖人数翻了一番。2014年，18岁以上的成年人中超过19亿的人超重，其中6亿人达到肥胖水平。预计到2030年，超重和肥胖的人数将分别达到21.6亿和11.2亿左右[2]。上述资料表明，肥胖严重威胁着全世界人民的健康，如何阻止肥胖已成为当今急需解决的重大医学和社会问题。因此，研究饮食及引起的生理反应、生活方式、肠道激素等因子在调节体重和保持能量平衡方面的作用变得尤为重要。

脑肠肽是指在胃肠道和脑中双重分布的肽类统称。胃肠道是动物机体内最大的内分泌器官，能分泌多种不同的激素，如今已发现了50多种胃肠肽，至少有20多种也分布于脑中。许多脑肠肽参与食欲调控，如肽YY（PYY）、胰多肽（PP）、生长激素释放肽（Ghrelin）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胆囊收缩素（CCK）。脑肠肽不仅能在外周调节胃肠道平衡，在中枢也对胃肠道有重要的影响。脑肠肽由胃肠道分泌并传递信号到下丘脑、脑干，通过不同的代谢途径和神经元通路调节食欲和能量消耗之间的平衡[3]。脑肠肽的分泌和表达异常可导致胃肠动力紊乱，研究脑肠肽分泌和代谢对控制肥胖的发生是非常重要的。本文综述了脑肠肽在饮食诱导肥胖症中的作用和生理病理机制的研究进展，为防治肥胖及相关疾病提供理论依据。

1 肥胖的细胞生物学机制

白脂肪组织（WAT）的沉积导致一些代谢发生紊乱（包括肥胖）[4]。肥胖是能量摄入与消耗失衡导致的，脂肪重量增加存在两种可能的机制，即脂肪生成或脂肪细胞体积的增加。

1.1 脂肪形成

许多研究以鼠3T3-L1前脂肪细胞系为模型，将前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，即脂肪形成，这方面已进行了大量的研究。脂肪细胞分化过程存在一系列的级联激活过程。其中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）被认为是脂肪细胞分化的转录调控因子[5]。脂肪形成过程需要两类转录因子（TF）的激活。第一类是脂肪形成的混合物直接诱导基因表达，如CCAAT增强子结合蛋白C/EBPβ和δ以及糖皮质激素受体（GR）、信号转导和转录激活因子5A（STAT5A）以及cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。这些因子激活第二类TF，如PPARγ2和C /EBPα，随即启动脂肪细胞内脂肪形成[6]。

1.2 脂肪沉积

成熟脂肪细胞脂质浓度决定着肥胖。成熟脂肪细胞中脂类的储存包括四个过程，分别为摄取代谢底物、生成脂肪、分解脂肪和运输脂肪。脂肪细胞合成脂类的底物包括葡萄糖、三酰基甘油（TAG）和非酯化脂肪酸（NEFA）。脂肪生成过程是将摄入的和新生成的NEFA合成TAG，与脂滴包被蛋白结合形成脂滴[7]。脂肪分解需要脂肪酶催化，首先将TAG从脂滴包被蛋白中解离出来[7]，然后TAG中酯键依次断裂，产生二酰基甘油和单酰基甘油。然而，目前尚不清楚NEFA在机体内的运输机制，但可能需要一种或多种膜结合类蛋白的参与。因此，脂类沉积中脂肪含量的增加，可能是由于底物浓度增加、脂肪生成能力增强、脂肪分解和运输减少或这些过程共同作用的结果。

2 脑肠肽

2.1 胰多肽家族

胰多肽（PP）家族包括神经肽Y（NPY）和两种脑肠肽如肽YY（PYY）和胰多肽（PP）。受体包括Y1，Y2，Y4，Y5和Y6等G蛋白偶联受体，PP家族中的脑肠肽在结构和功能上有很多相似性。

2.1.1 PYY 肽YY（peptide YY，PYY）分子结构由36个氨基酸缩合而成[8]，其在直肠的免疫活性最高，而小肠较低。PYY在循环中有PYY3-36和PYY3-37两种形式，两者具有相同的生物学作用，PYY3-36是摄食和空腹状态下循环激素的主要形式。PYY受到神经内分泌系统（脑-肠轴）调节，其是由胃肠道的L-细胞分泌的，通过G蛋白偶联，作用于传入神经或直接作用于下丘脑弓状核，同时，还可通过负反馈调节阻断饮食摄入刺激所引起的NPY及相关蛋白的释放和表达。因此，PYY的水平下降或作用发生异常可能与肥胖的发生有关[9]。

摄食后PYY升高，1～2h内达到峰值，但抑制作用较长，表明其主要作为饱腹因子而非食物终止因子[10]。同时，运动和压力可以升高PYY[10]。PYY与中枢神经系统Y2受体结合后控制食欲。此外，PYY3-36对稳态区域及以外的许多脑区域都有影响[9]。Batterham等[11]使用核磁共振成像技术（fMRI）证实，注射了进食状态浓度的PYY3-36不仅影响体内平衡的脑区域，还调节皮质激素和高级皮质脑区域内的神经元活性，如眶额皮层（OFC）、腹侧被盖区（VTA）、脑岛和苍白球。他们第一个发现了外周注射PYY3-36能减少啮齿类动物和人类的食欲，包括正常体质者与肥胖患者。自此，证实了PYY3-36在啮齿类动物、人类和非人灵长类动物中的厌食作用[11]。

此外，更重要的发现是肥胖受试者保持对PYY3-36的敏感性，与瘦素的作用相反[11]。因此，PYY是否在肥胖发病机制中发挥作用仍然是一个有待讨论的问题。研究表明，PYY3-36通过营养物质分配和能量消耗来控制体重[12]。然而，成人、儿童和婴儿体内空腹时的PYY和肥胖标志物间存在负相关。摄食后，肥胖患者的PYY水平增加平缓。小鼠饲喂高脂肪食物后，PYY降低[13]。Batterham等[13]发现，PYY基因敲除小鼠摄食过量，皮下和内脏脂肪增加，但PYY3-36的外源替代物能够逆转这些现象。通过鼻腔给药PYY3-36的临床试验结果也表明肥胖患者体重降低。以上研究显示，PYY3-36或PYY3-36类似物将有望成为防治肥胖的靶目标。

2.1.2 PP 胰多肽（panoreatio polypeptide，PP）由胰腺的F细胞分泌，是36个氨基酸组成的直链多肽激素。摄食后刺激迷走神经分泌PP，并且摄食后PP的升高与热量摄入成正比，持续长达6h[14]，表明它能引起饱感。除了迷走神经还有其他刺激物如运动、胃膨胀和肠激素对PP的分泌都具有重要的调节作用，肠激素包括CCK、胃泌素、胃动素和分泌素等。

虽然认为PP的厌食作用是由脑干控制的，但PP对Y4受体的亲和力是最高的。先前的研究表明，对动物模型外周注射PP除了抑制进食量以外还可增加能量消耗。最近研究也显示，单纯性肥胖患者组的PP水平降低[15]。长期注射PP可以减缓肥胖患者的体重增加，同时，在PP过表达的小鼠中发现其摄食量和体重降低[16]。对正常体重的受试者进行同样的研究，摄食减少约25%[13]。然而，肥胖症患者在减肥手术后并没有观察到PP水平的显著变化，表明它可能不是导致食欲减退和体重减轻的一个关键因子。目前，PP在肥胖中的病理生理作用尚未完全清楚。目前还没有将空腹和摄食后的PP水平与体重变化关联的分析[13]。另一方面，生长抑素（somatostation，SS）抑制PP的释放。

2.2 Ghrelin

生长激素释放肽（Ghrelin）是生长激素促分泌素受体（GHS-R）的内源性配体[17]，是一种胃源性促生长激素释放多肽，也是第一个被确认的末梢具有活性的促食欲因子[18]。它主要是由胃组织泌酸腺的X/A样细胞分泌[17]，也在小肠和下丘脑中少量表达。它需要蛋白修饰才具有生物活性，这种修饰包括中链脂肪酸分子尤其是辛酸酯的附着，酰化作用的酶是胃o-酰基转移酶（GOAT）。去酰化Ghrelin不能结合GHS-R，也不能增加摄食量。研究表明Ghrelin与摄食关系密切，具有促胃肠动力作用，可促进摄食、刺激胃酸分泌、保护胃黏膜等[19]。

血浆的Ghrelin在开始摄食前升高，摄食后快速下降。研究表明，Ghrelin的食欲调节因子位于下丘脑弓状核的中心位置[20]，脑干和迷走神经在调节Ghrelin摄食的过程也很重要。脑干的作用不仅仅是将信号传递给弓状核，而且与其单独的贪食效应有关[21]。大鼠脑室内或外周注射Ghrelin都能增加摄食，与注射NPY所产生的作用一致[22]，同时在NPY基因敲除大鼠中枢注射Ghrelin仍然产生摄食增加的现象，说明Ghrelin促进摄食的作用不依赖于NPY。同时，给正常体重者静脉注射Ghrelin，摄食量增加了28 %，这可能为许多疾病如癌症、艾滋病和心源性恶液质等提供新的治疗靶点，食欲不振和体重减少是这些疾病发病和致死的主要病征。

除了调节摄食，Ghrelin还具有加速新陈代谢的作用。外周注射Ghrelin会减少啮齿类动物的脂肪利用而引起肥胖，脑内注射会出现摄食和体重增多[22]。给缺乏生长激素（GH）的小鼠注射Ghrelin依然会得到上述结果，表明Ghrelin对代谢的影响不需要GH的参与。正常体重者的血浆Ghrelin水平与体重指数（BMI）呈负相关，而肥胖者的血浆Ghrelin水平与BMI不相关[23]。此外，Ghrelin可能对治疗Prader-Willi综合征有作用，Ghrelin的增加导致肥胖的产生。研究表明，Ghrelin也与睡眠有关。在睡眠的1 h内Ghrelin升高，还调控促进睡眠的相关生长激素，有助于慢波睡眠[24]。同时，缺乏睡眠也与Ghrelin水平升高、瘦素减少和BMI升高有关[25]。虽然目前对Ghrelin的研究结果并不一致，确切的生理机制也还不清楚，但其在调节肥胖方面的作用，有望提供新的治疗思路。

2.3 GLP-1

胰高血糖素样肽1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）属于肠促胰岛素家族，能够促进胰岛素分泌。GLP-1由回肠和结肠黏膜的L-细胞内的胰高血糖素原剪切产生，与胃泌酸调节素（OXM）是同一基因不同片段的翻译产物。GLP-17-36是主要的循环激素，而食物是释放这种激素的主要来源，实际摄食量也影响其释放的时间和数量，快速消耗蛋白如乳清蛋白将促进GLP-17-36的释放，而慢速消耗蛋白如酪蛋白将对其释放产生抑制作用。GLP-1受体存在于下丘脑，且在下丘脑弓状核、室旁核及视上核高表达，GLP-1作用于GLP-1受体发挥抑制摄食的作用[26]。

研究表明，给正常体重者和肥胖患者静脉注射GLP-1均出现摄食量减少，但对肥胖患者的影响较弱。GLP-1受体敲除小鼠不会变得肥胖，在外周或中枢注射GLP-1能有效减少大鼠的摄食量[27]。而中枢注射GLP-1受体竞争性拮抗剂则引起摄食增加一倍，表明GLP-1是重要的食欲调节剂。GLP-1可增加能量消耗，使肥胖患者的体温升高[28]。脑干是GLP-1的主要作用位点，外周注射GLP-1可引脑干c-fos的显著表达[26]。

GLP-1的半衰期约为2 min，时间较短，而注射长效GLP-1受体激动剂能抑制摄食，减缓体重的增加[14]。目前GLP-1及其受体激动剂被证实可以促进胰岛素分泌，已作为2型糖尿病治疗的药物成功上市[29]。研究已经显示2型糖尿病同肥胖症具有并发趋势，临床上也公认将控制患者体重列入到2型糖尿病治疗指南中[30]。同时，GLP-1能抑制体外分化成熟的3T3细胞和人脂肪细胞中与细胞分化相关基因的表达，而促进脂质降解相关基因的表达[31]。而GLP-1受体激动剂可以通过sirt-1依赖的途径，促进白色脂肪棕色化[32]。

2.4 CCK

胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）是由小肠I型内分泌细胞分泌的，作用于CCK-A和CCK-B两种受体，研究表明，CCK-A受体对CCK的厌食作用有影响。CCK是一种致饱激素，其作用于下丘脑的食欲中枢，可产生致饱效应。同时可使胃排空延缓及摄食减少，其主要通过作用于幽门及胃平滑肌上CCK-A受体、迷走-迷走反射以及中枢边缘系统，舒张近端胃、提高幽门括约肌的张力，进而延缓胃的排空[33]。CCK是第一个发现有厌食作用的肠激素。摄食后，CCK的水平大约在25 min内达到峰值，持续约3h。对肥胖大鼠的研究表明，脑内CCK含量的改变与肥胖症有关。外周注射CCK后，肥胖大鼠下丘脑中CCK含量高于同种瘦鼠[34]。有足够的研究表明CCK在肥胖发病机制中的重要作用，但也有研究认为，Zucker肥胖大鼠与同种正常大鼠相比，前者对CCK的致饱作用不敏感[34]。由于对肥胖症CCK受体的研究缺乏直接证据，因此尚不能定论。

3 展望

肥胖症的发病机理涉及多方面的因素，脑肠肽表达紊乱是其主要的分子生物学基础之一。基于脑肠肽在调节食欲和能量代谢的作用，其可能成为未来肥胖症防治的靶标。减肥手术可使促食欲激素Ghrelin降低，厌食激素GLP-1和PYY升高[35]，能量消耗增加[36]，因此，胃肠肽变化可能是手术减肥的重要机制之一。目前已经使用的脑肠肽相关药物中，大部分半衰期短、不良反应多、剂量量程窄以及注射方法等存在许多问题，限制了药物的推广使用，作用于脑肠肽及其相关位点的药物如受体激动剂或拮抗剂的研究应用将给肥胖症患者带来更多的治疗方案。