颅内海绵状血管瘤的临床进展

王林 姚远

颅内海绵状血管瘤（cavernous hemangioma,CH）可发生在中枢神经系统的任何部位，如脑皮层、基底节和脑干以及中颅窝底、视网膜和头盖骨等部位；可引起占位性效应，压迫神经、肌腱、其他组织器官而引起疼痛、畸形等症状。约19%为多发病灶，多发CH患者常合并体内其他脏器的血管瘤病灶。

1 流行病学及疾病自然史

1.1 颅内CH流行病学 颅内CH是常见的脑血管疾病，多见于30岁以下男性和30～60岁女性，女性发病明显多于男性，男女比为1∶5；人群发病率为0.16%～0.50%。颅内CH最常见的临床表现包括癫痫发作（50%）、颅内出血（25%）和无近期出血放射学证据的局灶性神经功能缺损（25%）[1]，20%～50%的无症状患者因头颅MRI检查而偶然发现[2]。颅内CH可散发，亦可家族聚集形式发病，也可继发于病毒感染、外伤、手术、出血后血管性反应或放疗后[3]；约20%为多发颅内CH[1，4]，很多家族史阳性的病例表现为常染色体显性遗传。家族性颅内CH的诊断依赖于 CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和 CCM3（PDCD10）基因检测，目前颅内 CH在所有种族或民族中均有报道[5]。

1.2 颅内CH并发颅内出血 根据相关文献报道，随着时间的推移，复发性颅内出血的年风险明显降低[1，4]，这对颅内CH治疗方式的选择具有临床意义。偶然发现的颅内CH患者首次发生颅内出血的风险非常低（0.08%）。有研究证实伴出血的初始颅内CH临床表现和其在脑干中的位置是预测未来颅内CH并发颅内出血的相关因素，其中位于脑干的颅内CH患者未治疗时颅内出血率较高，为2%～60%[5-6]。女性、颅内CH直径较大和多形态性是并发颅内出血的危险因素，但需要进一步证实。

1.3 颅内CH相关性癫痫 颅内CH相关性癫痫多认为是反复性微出血所致，出血部位周围常伴有胶质增生、炎症及特征性的含铁血黄素环。Josephson等[7]对139例成人颅内CH患者进行前瞻性研究，发现38例出现颅内出血/局灶性神经功能缺损的患者首次癫痫发作的5年风险为6%；57例偶然出现颅内出血/局灶性神经功能缺损的患者首次癫痫发作的5年风险为4%；无颅内出血/局灶性神经功能缺损但表现或发展为癫痫的患者中，5年后有2年不规律癫痫发作的比例为47%，故认为成人颅内CH患者首次癫痫发作后再发癫痫的风险较高。

2 遗传学及基因检测

2.1 颅内CH基因突变 CCM1（KRIT1）、CCM2（MGC4607）和CCM3（PDCD10）这3个基因中若1个发生突变，就会导致多灶性颅内CH或家族性颅内CH，此类基因的具体功能有待进一步研究证实。目前已知此类基因参与并维持相邻血管内皮细胞间连接完整性的信号传递，还发现颅内CH患者中内皮细胞若发生类似于体细胞的等位基因突变，可能促进家族性和散发性颅内CH的发生。20%的颅内CH患者为常染色体显性遗传；80%为散发性，常为单个孤立病灶，与发育性静脉异常有关，且没有任何基因突变，偶可见与发育性静脉异常或局部放射相关的多个颅内CH病灶。

2.2 临床结局 基因突变程度与患者的临床预后相关。CCM1基因突变患者的临床结局最好；CCM3基因突变可能带来严重后果，考虑原因为CCM3基因突变携带者发生自发突变的机会更大，CCM3基因突变携带者年龄较小时通常并发脑出血。基因突变并不能完全解释颅内CH的临床变异，因此需要对可能存在的遗传因素和蛋白修饰物等进行深入研究。

3 影像学检查方法

CT对小型病灶不灵敏，结果具有提示性但特异度较低[8]。CT作为一种应用广泛的影像学检查手段，适用于急性脑出血、颅内占位和脑积水的诊断与鉴别。然而，CT检查伴有一定剂量的电离辐射，可促进颅内CH的形成，而颅内CH的筛选或确诊常需要反复的CT检查[9]。因此，当CT检查结果怀疑为颅内CH时，建议患者行MRI检查[10]。MRI是检测与诊断颅内CH的首选影像学检查手段，其灵敏度和特异度均极高，是诊断颅内CH的金标准[11-12]。但仍需与以下疾病鉴别：肿瘤的出血或钙化（尤其是出血性转移瘤）、多发性神经胶质瘤、多形性星形细胞瘤[13]。颅内CH的标志性MRI特征是环绕于病灶周围的含铁血黄素环。在家族性或辐射诱导相关性颅内CH患者的MRI梯度回波或易感序列上，可以发现常规MRI序列中不可见的较小颅内CH病灶[14]。同时，非颅内CH的老年人MRI可表现出各种类似颅内CH的影像学特点，尤其是高血压或脑淀粉样血管病患者发生的多灶性小出血，仅在MRI常规序列中有可见的微出血，易误诊为颅内CH。另一方面，还可能存在大量颅内CH小病灶，这种情况下并无典型的颅内CH影像学表现。患者出现相应临床症状后，应尽快完善CT或MRI检查，以诊断出血或新颅内CH病灶形成。当颅内CH患者的临床症状发生变化时，应立即行CT检查，若条件允许则立即行MRI检查，血管造影对颅内CH的诊断价值有限[15]。

增强或磁敏感加权MRI序列可发现相关性发育性静脉异常[16]。由于需检测到不同阶段的血液分解产物，T1加权序列、T2加权序列在颅内CH诊断中很重要，敏感性序列亦是如此。与加速自旋回波序列比较，T2加权梯度回波序列对含铁血黄素的检测更灵敏，磁敏感加权成像技术具有更高的灵敏度[8，17]。总而言之，MRI对血液分解产物的灵敏度随着敏感性序列应用的增加而增加。MRI检查评估可疑颅内CH患者必须在常规序列的基础上加T2加权序列或磁敏度加权序列，才能对颅内CH进行更准确的影像学诊断。研究表明，MRI钆对比剂增强下的T1主要用来评估可能存在的发育性静脉异常或毛细血管扩张，以排除肿瘤或某些家族性颅内CH相关肿瘤[18]。同时，钆对比剂的用药根据患者苍白球和齿状核中钆保留情况以及肾功能情况进行仔细权衡，目前对这种做法的临床意义尚不清楚[19-20]。此外，对颅内CH的常规随访计划也尚不完善，主要取决于医保政策、患者主观意愿以及神经科医师个人标准等。

功能性 MRI、纤维束成像[11]、定量磁敏感图谱[21]、动态增强MRI等高级成像技术的进步，有利于颅内CH的诊断[22-24]。

4 治疗方法

4.1 外科手术 外科手术被广泛用于颅内CH的治疗，但仍存在争议。关于颅内CH手术疗效的研究中，多数研究认为手术疗效存在不同程度的偏倚。仅少数研究认为手术切除有助于控制颅内CH引起的癫痫发作[25-26]。最近一项基于人群的非随机化研究比较了手术切除与保守治疗在5年随访中临床结局及预后，发现手术切除组出现症状性出血、局灶性神经功能缺损的风险较高[27]；但此研究并未阐明外科手术指征的基线情况，纳入手术组的患者均为受颅内CH影响严重者。另有研究对有出血史、深部及幕下部位的颅内CH患者进行外科手术，并保持积极的态度[21]。但在一些特定临床情况和颅内CH病灶部位，应仔细权衡手术风险及患者既往史。与颅内CH相关的脑实质及脑室内出血的处理原则包括早期血压控制、纠正凝血功能异常、遵循控制脑疝或后颅窝占位效应引起的颅内高压为基础的循证医学指南[1]。

目前主张对无症状、偶发的颅内CH患者行保守治疗[28]。最近一项回顾性研究记录了颅内CH手术切除后死亡或发生非致命性脑卒中的风险为6%[25]，该数据超过了无出血史的颅内CH患者5年内自然死亡的风险（2.4%）；第1次颅内出血与复发性颅内出血患者相关风险比较，同一术式后死亡风险为后者远远超过前者[25]。手术切除病灶的风险根据颅内CH病灶位置而变化，同时病灶位置也会影响主刀医生的手术决策。考虑到颅内CH第1次出血后再出血风险会增加以及手术后颅内CH发病率较低，所以对有症状且依从性好的患者进行手术切除病灶[29-30]。涉及侧脑室或视觉通路的病灶，其手术方案需要综合评估[31-33]。当病灶位于岛叶、基底神经节、丘脑或更深位置时，术中要谨慎仔细，尽量避免损伤该处神经元通路以及小的穿支动脉。大部分颅内CH患者的手术取得成功，虽然术后并发症发生率为5%～18%，死亡率近2%，但多数患者能从严重的术后残疾中慢慢康复[30，34]。

手术治疗脊髓CH是神经外科医生的一大挑战，目前多数研究认为脊髓CH与脑干CH的治疗方案及术后临床结局相似；关于手术风险取决于疾病自然史，但仍有争议[35]。

研究表明，手术切除可以安全、有效地控制颅内CH引起的难治性癫痫[36-37]。另有研究表明，散发性癫痫患者或癫痫发作持续时间＜1年的患者行纯粹的手术切除治疗后，术后癫痫控制率维持在70%～90%[38-39]。术前癫痫发作持续时间较长的患者，其术后癫痫发作得到控制的机会较小[40]。因此，一些学者认为1种药物治疗失败的患者，即使不符合颅内CH引起的难治性癫痫的诊断标准，也应早期给予外科手术治疗[37]。最近研究报道激光消融是一种对颅内CH引起的癫痫患者潜在有力的治疗方法[41]，但不同手术切除方法对癫痫治疗结局的比较仍需进一步研究。

立体定向放射外科手术是症状性颅内CH患者的一种替代治疗方法[42]。最近一项Meta分析发现，在相关的5项研究中有4项显示脑干CH立体定向放射外科手术后2年内出血率逐渐下降，但死亡率为5.61%，另有11.8%发展为新的局灶性神经功能缺损[43]。因此，对于立体定向放射外科手术能否对颅内CH患者产生确切疗效，目前还存在争议[44]。Niranjan等[45]制定的立体定向放射外科手术指南中，把患者年龄、病灶部位、出血风险、手术切除风险、既往出血史作为影响因素，结果得出立体定向放射外科手术可能对病灶位于手术风险大的位置的颅内CH患者无确切疗效。另外，不定剂量的辐射是否会在家族性颅内CH患者中催生新的基因型，还存在很多疑问。目前关于减少术后出血的立体定向放射外科手术的最佳辐射剂量尚不清楚，一般情况下可以采用推荐的安全剂量。

4.2 保守治疗 对于诊断明确的颅内CH相关性癫痫，一般建议常规使用抗癫痫药物治疗[46]；但目前尚无临床试验评估早期手术与口服抗癫痫药物的疗效差异。针对颅内CH相关性癫痫，最初给予口服抗癫痫药物治疗，若癫痫发作与出血性颅内CH相关或不适合药物治疗，应采取手术治疗以早期降低出血风险。50%～60%的患者在首次诊断为颅内CH相关性癫痫后，口服药物无效[37，47-48]。已诊断为癫痫发作的患者，术后应避免可能导致癫痫发作的药物及刺激。以往研究很少描述颅内CH人群头痛症状，但有头痛症状的患者比例高达52%[49]。对于符合偶发性偏头痛的诊断标准，应同时给予颅内CH患者推荐标准偏头痛的治疗。小样本量的研究中，非甾体类抗炎药物相对安全[49]。随着MRI在神经系统疾病诊断中的广泛应用，偶然发现的颅内CH患者明显增多，但这些患者出现症状性出血的风险较低[2]，且癫痫发作的风险也很低（每年＜1%）[2，37]，这证明了颅内CH保守治疗的合理性[50]。

4.3 潜在有益的药物 研究表明他汀类药物可作为颅内CH的潜在有益的药物，但其风险及益处尚未经仔细评估。颅内CH伴有心血管疾病的患者若存在降胆固醇指征时，应给予他汀类药物治疗，并密切随访其颅内CH病灶。但在没有临床证据的情况下，不推荐使用他汀类药物治疗颅内CH。目前有生物学研究表明维生素D可用于颅内CH的治疗。Girard等[51]研究表明维生素D缺乏与侵袭性颅内CH有关，但无证据表明补充维生素D可预防颅内CH的发生。临床及实验研究正在探索能稳定颅内CH病情或预防颅内CH发生的潜在药物治疗方案，同时对其安全性及有效性进行仔细的临床评估。

5 小结

颅内CH是一种罕见病变，其发病率为0.25%～0.50%。由于颅内CH具有复杂的病理、生理学改变，其治疗决策及时机要根据患者的神经状态、病变的多样性及位置、治疗团队的手术经验、患者及家属的意愿等多种因素决定。目前的最佳治疗方法游离于保守治疗与手术治疗之间，也存在几种潜在有益的诊疗替代品，如普萘洛尔、Rho激酶抑制剂和他汀类药物[52-53]，但针对这些药物的研究仍在积极进行中，在不久的将来可能作为手术的补充治疗手段。