靶向表皮生长因子受体治疗鼻咽癌的研究进展

陈晓钟 金厅

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是细胞分化和生长的重要信号转导通路，在正常细胞中表达很低。当EGFR过度表达或异常活化时，可导致肿瘤细胞无限增殖、血管生成、去分化和抵抗凋亡，从而促进肿瘤的侵袭与转移；此外，还可导致肿瘤对放化疗产生抵抗，与患者的不良预后密切相关。研究表明，鼻咽癌患者病理组织中EGFR表达率高达90%[1-3]。Ma等[4]研究发现EGFR过表达是未分化型鼻咽癌患者的不良预后因素。Chua等[3]研究发现EGFR的表达情况与接受诱导化疗+放疗的鼻咽癌患者的局部区域控制率、无复发生存率以及疾病特异生存率密切相关，提示靶向EGFR治疗可能使鼻咽癌患者的生存获益。目前临床上针对EGFR的单克隆抗体主要有2种，即西妥昔单抗（爱必妥）和尼妥珠单抗（泰欣生）。本文就这2种单克隆抗体联合不同放化疗综合治疗模式对初治、无远处转移鼻咽癌效果的研究进展作一述评。

1 放疗±抗EGFR单克隆抗体

2007年，黄晓东等[5]公布了一项随机、开放、多中心的Ⅱ期临床研究，以明确放疗联合泰欣生对鼻咽癌患者的疗效及不良反应。试验组70例接受放疗联合泰欣生（100mg，1次/周，共 7～8周），对照组 67例仅接受放疗。治疗结束第17周，试验组肿瘤完全缓解率在全分析集或符合方案集均明显高于对照组（均P＜0.05）。与泰欣生相关不良反应主要有发热、血压下降、头晕、恶心、皮疹，但发生率均低于5%。此外，泰欣生并不增加放疗的不良反应。2011年，叶奕菁等[6]公布了一项随机、对照、小样本的Ⅱ期临床研究，以明确放疗联合爱必妥对鼻咽癌患者的疗效及不良反应。试验组29例接受放疗联合爱必妥（首次 400mg/m2，以后每次 250mg/m2，1 次/周，共7～8周），对照组29例仅接受放疗。试验组局部控制率和远处转移率均明显优于对照组（均P＜0.05）。

2 同步放化疗±抗EGFR单克隆抗体

2012年，Ma等[7]公布了一项Ⅱ期临床研究，以明确爱必妥联合同步放化疗对30例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者的疗效及不良反应。结果显示爱必妥联合同步放化疗2年无进展生存率为86.5%，3～4级口咽黏膜炎发生率高达87.0%，需要鼻饲管的患者占33.0%，3级放射性皮炎发生率为20.0%。2014年，Feng等[8]一项回顾性研究结果显示，28例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者接受爱必妥联合同步放化疗2年无进展生存率为 89.3%，3～4级口腔黏膜炎发生率高达71.4%，3级放射性皮炎发生率为25.0%，3～4级爱必妥相关痤疮样皮疹发生率为17.9%。2017年，Li等[9]公布了一项病例对照研究，按照1∶2配对，爱必妥联合同步放化疗组62例，仅同步放化疗组124例，两组患者临床分期比例相同（Ⅱ期8.1%，Ⅲ～ⅣB期91.9%）。结果显示爱必妥联合同步放化疗组与同步放化疗组治疗后3年无进展生存率、局部区域控制率、无转移生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组治疗后5年总生存率比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）；爱必妥联合同步放化疗组口腔黏膜炎发生率明显高于同步放化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2017年，You等[10]公布了一项回顾性研究结果，该研究采用倾向性评分匹配，试验组为同步放化疗联合泰欣生或爱必妥，对照组为同步放化疗，按照1∶4配对，试验组189例（Ⅱ期12.2%，Ⅲ～ⅣB期87.8%），对照组689例（Ⅱ期8.4%，Ⅲ～ⅣB期91.6%）。结果显示试验组与对照组治疗后3年无进展生存率、无远处转移生存率、总生存率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而局部区域控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。多因素分析显示，在同步放化疗基础上加泰欣生或爱必妥能提高患者的无进展生存率、无远处转移生存率及总生存率，但在同步放化疗基础上加爱必妥会增加3～4级口腔黏膜炎、3级放射性皮炎的发生率（均P＜0.05）。

3 诱导化疗+同步放化疗±抗EGFR单克隆抗体

2013年，Niu等[11]采用爱必妥联合诱导化疗+放化疗治疗33例鼻咽癌（Ⅱ期12.1%，Ⅲ～ⅣB期87.9%），其中54.5%接受诱导化疗，63.6%接受同步化疗，18.2%接受辅助化疗。结果显示33例患者治疗后3年无转移生存率、无进展生存率、总生存率分别为83.6%、70.5%和90.9%，3～4级放射性黏膜炎发生率为84.9%，颞叶坏死发生率为21.2%。2016年，Liu等[12]采用泰欣生联合诱导化疗+放化疗治疗42例鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期），其中35.7%接受诱导化疗，100.0%接受同步化疗，19.0%接受辅助化疗。结果显示42例患者治疗后2年局部控制率、无转移生存率、总生存率分别为96.4%、93.1%和96.6%。2017年，Xia等[13]公布了一项回顾性研究结果，该研究采用倾向性评分匹配，按照1∶1配对，每组96例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，试验组接受爱必妥联合同步放化疗，对照组仅接受同步放化疗，两组有36.5%接受诱导化疗。结果显示试验组与对照组治疗后5年无进展生存率、局部区域控制率、总生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组治疗后5年无转移生存率分别为94.1%和84.1%，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步亚组分析提示，对于N2～N3期患者，试验组较对照组5年无转移生存获益明显（P＜0.05）。2018年，Wang等[14]采用长疗程泰欣生（200mg，1次/周，≥9周）联合诱导化疗+同步放化疗治疗39例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，6.8%接受辅助化疗。结果显示39例患者治疗后3年局部控制率、区域控制率、无转移生存率、无进展生存率和总生存率分别为92.1%、89.7%、82.5%、77.6%和86.8%，3级放射性黏膜炎发生率为15.8%。

4 诱导化疗+同步放化疗+辅助化疗±抗EGFR单克隆抗体

2017年，Huang等[15]采用泰欣生联合诱导化疗+放化疗+辅助化疗治疗23例鼻咽癌（Ⅱ期13.0%，Ⅲ～ⅣB期87.0%）患者，100.0%接受≥1周期诱导化疗，82.6%接受≥1周期同步化疗，87.0%接受≥2周期辅助化疗。结果显示23例患者治疗后2年无进展生存率、总生存率分别为83.5%、95.0%。2017年，Wang等[16]采用泰欣生联合诱导化疗+放化疗+辅助化疗治疗210例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，81.0%接受≥2周期诱导化疗，63.8%接受≥2周期同步化疗，45.2%接受≥1周期辅助化疗。结果显示210例患者治疗后5年局部控制率、区域控制率、无转移生存率、无进展生存率和总生存率分别为 95.6%、94.4%、91.7%、84.0%和 88.7%，3～4级放射性黏膜炎发生率为6.2%。2017年，Huang等[17]采用泰欣生联合诱导化疗+放化疗+辅助化疗治疗50例鼻咽癌（Ⅱ期16.0%，Ⅲ～ⅣB期84.0%）患者，100.0%接受诱导化疗，58.0%接受同步化疗，96.0%接受辅助化疗。结果显示2年无进展生存率、总生存率分别为83.29%和97.67%。2018年，Wang等[18]公布了一项回顾性研究结果，该研究采用倾向性评分匹配，试验组为诱导化疗+放化疗+辅助化疗+泰欣生，其中66.7%接受辅助化疗；对照组为诱导化疗+放化疗+辅助化疗，其中60.8%接受辅助化疗。试验组120例，对照组129例，均为局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者。试验组与对照组治疗后无远处转移生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而5年无进展生存率、局部区域控制率、总生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2018年，Wang等[19]采用泰欣生联合诱导化疗+放化疗+辅助化疗治疗257例局部晚期鼻咽癌（Ⅲ～ⅣB期）患者，89.9%接受诱导化疗，83.3%接受同步化疗，44.0%接受辅助化疗。结果显示257例患者治疗后5年局部控制率、区域控制率、无转移生存率、无进展生存率和总生存率分别为94.3%、94.8%、91.9%、83.4%和 86.2%，3～4级放射性黏膜炎发生率为10.9%。

5 诱导化疗+放疗联合同步化疗vs诱导化疗+放疗联合抗EGFR单克隆抗体

2015 年，Zhai等[20]采用泰欣生（200mg，1 次/周）联合诱导化疗+放疗治疗38例局部晚期鼻咽癌患者，结果显示治疗后3年局部控制率、区域控制率、无转移生存率、无进展生存率、总生存率分别为92.8%、92.9%、89.5%、78.7%和87.5%，3级放射性黏膜炎发生率为36.8%。2015年，Xu等[21]公布了一项Ⅱ期随机对照研究，试验组为诱导化疗+放疗联合爱必妥，对照组为诱导化疗+放疗联合同步化疗。试验组21例，对照组23例，均为局部晚期鼻咽癌患者。结果显示试验组与对照组治疗后3年无进展生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2016年，Wu等[22]公布了一项回顾性病例对照研究，试验组为诱导化疗+放疗联合爱必妥，对照组为诱导化疗+放疗联合同步化疗。试验组56例（Ⅱ期16.1%，Ⅲ～ⅣB期83.9%），对照组56例（Ⅱ期17.0%，Ⅲ～ⅣB期83.0%）。结果显示试验组与对照组治疗后3年无进展生存率、总生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2017年，You等[23]公布了一项回顾性研究结果，该研究采用倾向性评分匹配，试验组为诱导化疗+放疗联合泰欣生或爱必妥，其中58.7%接受诱导化疗；对照组为诱导化疗+放疗联合同步化疗，其中57.5%接受诱导化疗。按照1∶4配对，试验组143例（Ⅱ期12.6%，Ⅲ～ⅣB期87.4%），对照组572例（Ⅱ期10.8%，Ⅲ～ⅣB期89.2%）。结果显示试验组与对照组治疗后3年无进展生存率、局部区域控制率、无远处转移生存率、总生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

6 诱导化疗+放疗联合同步化疗+辅助化疗vs诱导化疗+放疗联合抗EGFR单克隆抗体+辅助化疗

2016年，Li等[24]公布了一项回顾性研究结果，该研究采用倾向性评分匹配，按照1∶1配对，每组52例（Ⅱ期25.0%，Ⅲ～ⅣB期75.0%）。试验组为诱导化疗+放疗联合泰欣生+辅助化疗，其中66.7%接受辅助化疗；对照组为诱导化疗+放疗联合同步化疗+辅助化疗，其中60.8%接受辅助化疗。结果显示试验组与对照组治疗后5年总生存率、无进展生存率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；进一步亚组分析提示，对于Ⅱ期或年龄＞60周岁的患者，试验组与对照组的疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05），但试验组恶心、呕吐发生率低于对照组（P＜0.05）。

7 放疗联合抗EGFR单克隆抗体+辅助化疗

2016年，Zhang等[25]采用爱必妥（首次剂量400mg/m2，以后每次250mg/m2，1次/周）联合螺旋断层放射治疗+辅助化疗治疗43例局部晚期鼻咽癌患者。辅助化疗采用4周期TP方案：多西他赛70mg/m2D1+顺铂40mg/m2D1-2，每3周1次。结果显示43例患者治疗后3年局部区域控制率、无远处转移生存率、无进展生存率和总生存率分别为92.7%、85.6%、72.0%和85.7%，3级口咽黏膜炎发生率为81.4%，3级放射性皮炎发生率为7.0%。

8 小结与展望

基于上述研究结果，总结出以下5点。（1）放疗+抗EGFR单克隆抗体疗效优于放疗。（2）一项大样本回顾性配对研究提示，同步放化疗+抗EGFR单克隆抗体疗效优于同步放化疗，但其他几项小样本回顾性研究未得到同样结论。（3）一项样本量中等的回顾性配对研究提示，诱导化疗+同步放化疗+抗EGFR单克隆抗体无远处转移生存率优于诱导化疗+同步放化疗。（4）一项样本量中等的回顾性配对研究提示，诱导化疗+放化疗+辅助化疗+抗EGFR单克隆抗体无远处转移生存率优于诱导化疗+放化疗+辅助化疗。（5）诱导化疗+放疗联合同步化疗与诱导化疗+放疗联合抗EGFR单克隆抗体的疗效相当。由于上述研究大部分为回顾性研究，小部分为小样本Ⅱ期研究，所得结果尚不能作为临床工作的参考依据，更不会被目前公认的国际或国内指南所采纳。因此，亟需开展Ⅲ期甚至Ⅳ期多中心、前瞻性的随机对照试验来验证。

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