补骨脂颗粒与驱白巴布期片联用致药物性肝损伤1例

张利利，黄景慧（空军总医院药学部，北京 100142）

1 临床资料

患者，男性，49岁，体质量61 kg，因双臂部分白斑1个月余，于2016年7月2日就诊于某皮肤病专科医院，临床诊断为白癜风。给予补骨脂颗粒（广东一方制药有限公司，批号：7086702）10 g，bid；驱白巴布期片（山东仙河药业有限公司，批号：70990A8）3片，tid；白芷颗粒0.9 g，bid；百令胶囊4粒，tid；胸腺肽肠溶片10 mg，tid；甲泼尼龙片8 mg，bid；维生素C片50 mg，tid；复方卡力孜然酊适量，tid，外用；卤米松乳膏适量，qd，外用；喜树碱软膏适量，qd，外用。2016年8月2日该皮肤专科医院实验室检查示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）1858.2 IU·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）740.6 IU·L-1，γ-谷氨酰转移酶56.0 IU·L-1，立即停用所有药物。

为明确诊断，患者于2016年8月4日来我院就诊，当日实验室检查示：ALT 1190 IU·L-1，AST 206 IU·L-1，γ-谷氨酰转移酶52 IU·L-1，门诊以肝损害原因待查：药物性肝损害？自身免疫性肝炎？病毒性肝炎肝损害？白癜风收入我院。患者既往体健，否认药物、食物过敏史，无吸烟、饮酒史、无家族遗传病史。

入院查体：T 37.0 ℃，HR 72 次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，无黄疸、瘀点、瘀斑及出血点，无乏力、疲倦、嗜睡等精神症状，各项查体均正常。

患者入院后给予复方甘草酸苷注射液（80 mL，ivgtt，qd），还原型谷胱甘肽注射用粉针（2400 mg，ivgtt，qd），注射用复合辅酶（200 iu，ivgtt，qd），注射用门冬氨酸钾镁（5 g，ivgtt，qd）进行治疗，并完善进一步检查。

辅助检查：1）腹部超声：肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。2）腹部CT平扫未见异常。3）心电图：窦性心律，正常心电图。4）实验室检查：血常规、尿常规、便常规、手术感染八项、甲功七项、抗核抗体谱+抗核抗体、抗肝抗原抗体组合、肿瘤全套、免疫6项、微量元素测定均正常。甲型肝炎抗体IgM阴性、巨细胞病毒IgG抗体500 IU·mL-1，巨细胞病毒IgM抗体0.427 COI、巨细胞病毒DNA测定＜ 100 copy·mL-1、EB病毒抗体6项正常。

患者经过检查基本排除病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，确诊为药物性肝损伤，继续初始治疗方案，2016年8月11日（入院第7日）实验室检查示：ALT 482 IU·L-1，AST 100 IU·L-1，γ-谷氨酰转移酶60 IU·L-1， 2016年8月31日（入院第27）实验室检查示：ALT 87 IU·L-1，AST 27 IU·L-1， 停用多烯磷脂酰胆碱注射液，加用双环醇片25 mg，tid，其他治疗用药继续使用。2016年9月6日（入院第33日）实验室检查示：ALT 58 IU·L-1，AST 25 IU·L-1，γ-谷氨酰转移酶31 IU·L-1，停用注射用门冬氨酸钾镁，余治疗方案不变。2016年9月9日（入院第36日）实验室检查示：ALT 48 IU·L-1，AST 25 IU·L-1，γ-谷氨酰转移酶32 IU·L-1，经院级专家会诊后认定患者药物性肝损伤治愈，准予出院。患者出院后未再给予任何药物治疗，15 d后电话随访，患者自诉2016年9月19日实验室检查示：ALT 35 IU·L-1，AST 28 IU·L-1，γ-谷氨酰转移酶28 IU·L-1，肝功能恢复正常。

2 讨论

2.1 关联性评价

患者既往体健，无药物过敏史，无家族病史，否认吸烟饮酒史，临床药师于患者入院当日询问患者详细用药史并查阅相关药品说明书均为推荐的用法用量，确认所用药品均为合格药品，故患者的肝损害可能与药品不良反应（ADR）有关。依据我国对“药品不良反应因果关系评价”[1]中要求对此例ADR进行关联性评价。此例ADR发生在服用补骨脂颗粒、驱白巴布期片等药物治疗30 d后，患者出现ALT高于正常值46倍，AST高于正常值18倍的肝功能损害，有合理的时间关联性，且补骨脂、驱白巴布期有引起肝损害的文献报道[2-3]、胸腺肽肠溶片说明书有记载，为已知的不良反应。患者停用上述药物2 d后来我院门诊复查时，ALT及AST均有下降，考虑病情缓解，但不除外受不同医院检查检测方法等因素影响。此后患者未再给予上述药物治疗，入院后在我院经过询问病史、实验室检查、影像学检查后基本除外该ADR与患者病情有关，但引发ADR药品不止1种，故关联性判定结果为可能。

2.2 肝损伤原因的分析

入院后经完善各项排查后考虑药物性肝损伤。临床药师查阅患者使用的各种药品说明书，只有胸腺肽肠溶片说明书明确记载：慢性乙型肝炎患者使用时可能出现丙氨酸氨基转移酶水平短暂上升，如无肝衰竭预兆出现，仍可继续使用本品。临床药师考虑目前患者使用药物中有四种为中药制剂且目前多数中药制剂的临床研究数据有限，说明书中不良反应多为尚不明确，故通过检索万方数据库发现补骨脂、驱白巴布期均有相关性肝损伤报道[2-3]，且驱白巴布期所致肝损伤也因主要成分为补骨脂引起[2]。补骨脂是引起肝损伤的常见中草药[4]。毕亚男等[5]报道指出，补骨脂水提物对胆汁酸转运体的影响是降低其将胆汁酸排出肝细胞的能力，有引起肝细胞中胆汁酸浓度水平升高的可能，肝细胞内胆汁酸浓度的升高可导致肝细胞损伤。Wang等[6]研究证实，补骨脂中的有效活性成分香豆素可以通过影响肝微粒体，从而影响肝细胞的正常功能，引起机体内转氨酶的升高。

目前多项文献报道[7-9]显示，补骨脂肝损害与剂量相关，其中宋海波[7]对国家药品不良反应监测系统数据库中上报的与补骨脂制剂可能有关的数据进行整合后发现，日服补骨脂量2 ～ 4 g和＞ 4 g的制剂涉及肝损伤ADR的构成比分别为＜ 2 g制剂的2.61和4.74倍，显示药物性肝损伤的发生与日服补骨脂剂量呈正相关。故考虑补骨脂为引起该患者肝损伤的主要药物，同时考虑与并用驱白巴布期片导致补骨脂剂量加大有关。

根据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[10]中诊断标准：肝功能异常前有中草药及其相关性制剂应用史，生化学诊断标准为出现以下情况之一：①丙氨酸转氨酶≥5×ULN。ALP≥2×ULN，特别是伴有5'-核苷酸酶或γ-谷氨酰转移酶升高且排除骨病引起的ALP升高；丙氨酸转氨酶≥3×ULN，且TBil≥2×ULN。②排除其他导致肝损伤的原因，如病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等。③RUCAM评分≥3分。④排除联合应用中有明确肝毒性或相互作用引发药物肝毒性的西药。⑤能够获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料（包括残留药材、批准文号、处方组成、用法用量等）。⑥能够鉴定中草药基原，排除中草药混伪品以及有害物质污染。⑦检测出体内中草药特征代谢物。⑧发生中草药及其相关制剂再激发事件。⑨检测出中草药肝损伤的体内特异性生物标志物。疑似诊断：①+②+③；临床诊断：疑似诊断+④+⑤[或⑥或⑦]；确定诊断：疑似诊断+⑧或临床诊断+⑨。本例患者符合① ～ ⑤，可以诊断为中草药相关肝损伤。

2.3 治疗方案的选择

根据《中草药相关肝损伤诊疗指南》[10]肝损伤靶细胞类型分型定义：①肝细胞损伤型：丙氨酸氨基转移酶≥3倍正常值上限（ULN），且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，R≤2；③混合型：丙氨酸氨基转移酶≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2 ＜ R ＜ 5；④肝血管损伤型：靶细胞可为肝窦、肝静脉及门静脉的内皮细胞。此患者入院当日实验室检查示：丙氨酸氨基转移酶1190 IU·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶206 IU·L-1，故符合肝细胞损伤型。

《药物性肝损伤诊治指南》[11]推荐：首先停用造成肝损伤的药物，肝细胞损伤型肝损伤给予抗炎型保肝药：甘草酸苷类药物治疗。复方甘草酸苷不仅具有抗炎、抑制肝细胞损伤的作用且具有免疫调节作用，对白癜风治疗也有一定辅助作用。还原型谷胱甘肽为抗氧化型保肝药，是生物体中以巯基为活性中心的巯基蛋白酶的稳定剂，也是体内最重要的解毒物质，与甘草酸苷类保肝药联合使用可以从不同机制改善肝功能。复合辅酶对受损肝细胞有辅助修复作用。门冬氨酸钾镁为电解质补充剂，门冬氨酸可以利于肝细胞修复，钾离子可以预防复方甘草酸苷引起的低钾血症，但应注意长期滴注门冬氨酸钾镁可引起高镁血症，提醒医师注意监测患者血镁浓度。患者经过长达36 d的药物治疗，肝功能指标恢复后准许出院。

2.4 补骨脂不良反应发生现状

田文杨等[3]对国内外1978 – 2016年与补骨脂安全性相关的临床报道文献进行筛选总结，研究发现补骨脂涉及到的不良反应包括肝损害、药物性亚急性重症肝炎后并发急性再生障碍性贫血、光毒性接触性皮炎、色素沉着、过敏性反应、全身不适的报道。其中光毒性接触性皮炎表现为病变部位皮肤红斑、烧灼感、痒痛、肿胀，可见水疱，治愈后留有色素沉着。过敏性反应表现为皮肤红疹、瘙痒伴有全身反应。而占比最高的肝损害主要是乏力、纳差、尿黄、巩膜、皮肤黄染等；实验室检查以ALT、AST、ALP、TBil升高。补骨脂引起生殖毒性和肾损害仅为动物实验研究，目前未检索到相关文献病例报告。作者以上述报道标准搜索国内外2017年全年的关于补骨脂临床文献报道，并未发现其他新类型不良反应发生。

2.5 补骨脂使用的注意事项及防范措施

针对现有补骨脂相关不良反应报道情况，建议在使用补骨脂治疗期间应做好如下的防控措施：

2.5.1 杜绝重复用药 多数患者在使用多种中药制剂时没有比较药物间成分是否重叠，甚至部分医师认为中药制剂中某些成分含量不多即使重复使用也远远低于中药饮片组方的剂量，这些重复用药情况增加了药品不良反应发生的风险。本例患者药品不良反应的出现即为同时使用补骨脂颗粒及驱白巴布期两种含有补骨脂成分的药物，而增加了补骨脂的剂量，从而引发了药品不良反应。所以药师建议不要选用含有相同药物成分的中成药同时使用，如必须使用也应在专业医务人员指导下短期用药。

2.5.2 警惕药物间相互作用 药物间相互作用既可能发生在中药与中药之间，也可能发生在中药与西药之间。目前Li等[12]发现甘草与补骨脂同用，可增强其肾毒性。日常患者在联合使用多种药物时，不仅可能出现与甘草成分的药物配伍使用，也可能出现与肾毒性高的西药制剂联合使用情况。药师需要对医嘱进行把关，对医患进行必要的指导，以降低不良反应发生的风险。

2.5.3 提前预防、定期监测 补骨脂在使用期间可以通过减少光照射强度及时间来避免不良反应的发生，同时为了减少后期的色素沉着依然需要避光照护。对于肝、肾毒性，不但涉及临床症状异常，同时会伴随实验室指标异常，我们可以通过定期监测患者血生化等指标来评估患者的肝肾功能，特别是初期可以每周复查，以后每月复查，一旦出现异常可及时发现并给予减量或停药，必要时对症治疗。虽然目前补骨脂的生殖毒性只建立在动物实验研究中，但对于育龄人群仍建议避孕处理，建议停药一段时间后再进行孕育计划。药师有必要在发放此类药物时对患者进行用药教育，确保患者更安全合理用药。

2.5.4 严控药物品质 中草药因产地地理环境、培育方法等不同，炮制方法各异，不同提取工艺后成分的差异，都会影响药物疗效。这就需要药师管控药品质量时严格按照国家标准，同时结合本单位临床工作需求选择药物品种，才能更好地为患者与临床服务。建议广大患者在购买这些药物时应选择在正规医院进行诊疗。

3 小结

综上，建议在使用中药制剂时应尽量做到：①使用2种以上的中药制剂时，应杜绝重复用药及避免药物间的相互作用及配伍禁忌；②使用方法应严格按照说明书推荐或专业医务人员的指导；③在专业医务人员指导下选用，不私自随意购买中药制剂服用；④无专业医务人员指导，不宜长疗程使用中药制剂，以免出现体内某些药物成分蓄积；⑤不盲目、过度信赖中成药制剂，是药三分毒，如使用效果不佳或身体出现其他不适要及时到正规医院进行就诊。