抗CASPR2抗体相关神经系统疾病的研究进展

李梦瑶， 郭仕乾综述， 马涤辉， 张海宁审校

接触蛋白相关蛋白-2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)及富含亮氨酸的神经胶质瘤失活蛋白-1(leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1)是神经元电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)复合体自身抗体的主要靶抗原[1]。VGKC是细胞动作电位的重要调节因子，其功能障碍导致这些动作电位的延长[2，3]。CASPR2在中枢神经系统和周围神经系统均有分布，对VGKC的正确定位至关重要。CASPR2发现以来，其临床疾病谱不断扩大，现发现相关疾病综述如下。

1 自身免疫性帕金森综合征

帕金森综合征是以帕金森病临床特征(静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍)为表现，对左旋多巴反应差和附加临床特征为特征的异质性神经疾病组。以下附加临床特征的早期发作提示帕金森综合征的可能性 —— 痴呆、姿势不稳定、低剂量左旋多巴或多巴胺激动剂相关精神症状和肌张力障碍。其他特征可有：眼球运动异常，如垂直注视麻痹、眼睑痉挛及眼睑失用；锥体束征；自主神经症状如体位性低血压和尿失禁；突出的运动性失用；异己肢体现象；其他特征为从发病开始其体征具有明显对称性[4]。自身免疫性帕金森综合征是具有神经元特异性抗体的帕金森综合征，部分可有CSF异常，其对免疫治疗有显著反应[5]。

在皮质下结构中，CASPR2蛋白在背侧丘脑，尾状核，壳核和杏仁核中广泛表达[6]，其在基底节的表达解释了自身免疫性帕金森综合征的发病机理[7]。在临床中，帕金森综合征一般提示退行性疾病，如多系统萎缩，但CASPR2相关自身免疫性帕金森综合征是不同于其他神经退行性疾病的可治疗疾病[7]。

帕金森综合征的诊断主要是临床诊断，明确诊断需要依靠组织病理学。当有以下情况出现时，结合临床症状可考虑自身免疫性帕金森综合征的诊断：(1)神经元抗体的存在；(2)40%可有炎性脑脊液改变：细胞数和蛋白质可正常或轻度升高(据报道细胞数可正常或轻度增高，可达28×106/L；蛋白质可正常或轻度升高，可为0.475～1.175 g/L不等)；(3)对免疫治疗的即时和显著反应；(4)非运动症状的改善；(5)早期停用类固醇症状再现，重新应用类固醇后症状显著改善[5]。

治疗上可予免疫调节治疗。Kannoth研究3例自身免疫性帕金森综合征病例[5]总结治疗方法如下：静脉注射甲泼尼龙1 g/d，连用5 d，随后改为口服霉酚酸酯2 g/d或硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)。

2 Isaacs综合征

Isaacs综合征(获得性神经性肌强直)，1961年由Isaacs首次描述，是由于周围神经兴奋性过高而引起的自发性肌纤维活动的一组临床与电生理综合征[8]。据报道，这种罕见综合征通常于40 y左右起病，男女比例为2：1[9]。典型的表现包括周围神经起源的自发性、持续性肌肉活动，肌肉抽搐(颤搐)，肌痉挛，假性肌强直，出汗过多，偶有轻度肌肉无力和罕见感觉异常[10]。持续性肌纤维活动无论是清醒状态还是睡眠状态始终存在，并且不能用地西泮缓解[10，11]。

CASPR2蛋白可表达于周围神经有髓纤维的轴突，对于VGKC的正确定位至关重要[12]。据报道，VGKC相关蛋白CASPR2与伴有重症肌无力和(或)胸腺瘤的获得性神经性肌强直相关[1，13]。周围神经过度兴奋导致神经性肌强直的发生，但其确切的机制还不完全清楚。神经性肌强直往往与其他疾病相关，包括小细胞肺癌，胸腺瘤[14]，桥本氏甲状腺炎，血液系统恶性肿瘤，特别是自身免疫性疾病[10]。据报道，自身免疫性疾病如重症肌无力[15]，系统性红斑狼疮和系统性硬化症与神经性肌强直有关[10]，提示免疫机制参与获得性神经性肌强直。

肌肉抽搐是神经性肌强直最常见的临床表现，可见连续的、起伏的、波浪状的肌肉波动。肌肉抽搐偶尔不可见，但触诊可感知肌肉起伏，针极肌电图可见运动单位持续放电活动[10]。可发生于四肢、躯干以及面部肌肉、喉肌，以四肢肌肉受累多见，喉肌受累罕见[16]。肌痉挛伴或不伴疼痛为神经性肌强直的另一重要特征，可发生于70%以上的患者，其可为首发症状。肌肉随意收缩、电神经刺激、寒冷等都可使肌痉挛加重[17]。肌肉僵硬可能与肌痉挛相关，其显著表现为局部异常，特别是手指的无痛性弯曲畸形[18]，严重时可出现行走困难以及精细运动障碍，肌肉僵硬可使腱反射减弱或消失[10]，反复运动有时可使肌肉僵硬得以改善。假性肌强直是指肌肉自主收缩后放松迟缓，可见于三分之一的患者，其可为神经性肌强直的首发症状[10]，可发生于眨眼、下颌关节运动以及握手时[15]。神经性肌强直患者偶尔会出现幻觉、妄想发作和失眠等症状，即Morvan综合征(莫旺综合征)[19]。

神经电生理学检查：除了运动神经传导研究的后放电之外，Isaacs综合征患者的感觉和运动神经传导速度通常是正常的，包括F波和H反射[20]。Isaacs综合征典型肌电图可见肌肉放松状态下出现自发持续快速的二联、三联或多联运动单位放电活动，频率高达30～300 Hz[10]，可见神经性肌强直放电和肌颤搐放电，亦可见束颤电位和纤颤电位，这些电活动可自发产生，也可由肌肉自主收缩诱发产生[20]。这些电生理异常有利于神经性肌强直的诊断[21]。Isaacs 综合征患者的脑电图均是正常的，即使合并了中枢神经系统症状[22]。

神经性肌强直周围神经兴奋过度的原因可能是VGKCs数量减少，或电压门控钠通道延长开放时间，而研究表明苯妥英钠、卡马西平可减少自发性神经放电[11，23]，其机制在于这些抗惊厥药物可降低电压门控钠通道功能，从而减少功能性VGKC丧失所带来的过度兴奋[24]，神经性肌强直的对症治疗包括抗惊厥药，如：苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪和乙酰唑胺。患者通常对抗惊厥药物反应良好。获得性神经性肌强直归因于自身免疫疾病的患者需要用皮质类固醇和/或其他免疫抑制剂进行额外的免疫抑制治疗[10]。

3 Morvan综合征

Morvan综合征以法国医生Augustin Marie Morvan的名字命名，是一种罕见的自身免疫性脑炎，由周围神经过度兴奋(神经性肌强直)，自主神经功能紊乱和中枢神经系统功能障碍相结合而定义。该综合征男性好发，男女比例为13：1。平均报告年龄是52 y。在74%的病例中，可呈慢性亚急性起病，诊断时平均症状持续时间可达12 m[25]。

CASPR2抗体的结合可能导致外周神经轴突上CASPR2/VGKC亚基复合物的下调，导致Morvan综合征的神经性肌强直和自主神经功能障碍，CNTNAP2(编码CASPR2)的突变与癫痫和认知功能下降以及周围神经受累有关[1]。

Morvan综合征是一组由获得性神经性肌强直(肌肉不自主波动，肌肉抽搐以及肌肉僵硬)，肌肉颤搐，严重失眠，多汗症和由脑病引起的意识模糊、幻觉和波动性认知功能障碍组成的综合征[26]。据报道，睡眠障碍是Morvan综合征患者中最常见的中枢神经系统表现，其特点为睡眠纺锤波和K复合体的减少或缺失，张力缺失的快速眼动睡眠，慢波睡眠消失或严重减少[25]。它最严重的形式——睡眠期间激动，是由丘脑边缘回路的功能障碍引起的，可以表现为失眠、心动过速、多汗症，以及在睡眠中运动增多，如模仿日常生活活动的刻板手势[27]。癫痫在Morvan综合征中并不常见，其可以出现在疾病的急性期或早期阶段[25]。与边缘性脑炎相比，Morvan综合征的神经精神表现以幻觉和情绪激动更常见，而记忆障碍、意识模糊、定向力障碍、癫痫发作较少见[28]。多汗症是自主神经活动过度最常见的临床表现[25]。

Morvan综合征患者头部MRI通常正常[25]，PET扫描显示边缘区域代谢减少[29]，脑电图通常是非局灶性的，多呈现为弥漫性慢波；癫痫发作时脑电图可出现尖波，癫痫发作间期脑电图多正常[25]。肌电图通常显示肌强直放电、肌颤搐放电[26]；运动传导测定中可见后放电现象；纤颤电位和正锐波很少见到[25]。

Morvan诊断至少需要以下四项：肌肉颤搐或神经性肌强直、自主神经症状、严重睡眠障碍和波动性脑病伴生动幻觉[30]。

治疗包括一线免疫治疗[大剂量皮质类固醇和(或)免疫球蛋白，血浆置换]和二线免疫治疗(环磷酰胺或利妥昔单抗)[31]。

4 边缘性脑炎

边缘性脑炎是边缘系统的炎性疾病(其包括海马、杏仁核、下丘脑、扣带皮质、穹窿和丘脑)，其特征为短期记忆缺陷、精神症状、癫痫发作、头部MRI和脑电活动异常[32，33]。自身免疫介导的边缘性脑炎通常以头部MRI、EEG和CSF异常以及抗神经元抗体的存在为特征[34]。与其他神经元表面抗体介导的脑炎相比，抗CASPR2抗体相关边缘性脑炎的发生率相对更低，大约占3%[35]，但其疗效相对显著[36]。脑脊液中的抗CASPR2 抗体与以边缘系统受累和癫痫发作为特征的边缘叶脑炎相关[37]。不到三分之一的抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎患者有MRI异常，特别是边缘系统[38]。尽管经常出现癫痫发作，但Honnorat等的回顾性分析显示只有22.2%的患者在发作间期显示脑电图异常。记忆障碍以情节记忆缺失为特点，癫痫发作类型以颞叶癫痫为特点，与海马轴索受累有关[36]。

抗CASPR2抗体相关的边缘性脑炎诊断参考自身免疫性边缘性脑炎诊断标准，满足以下4项标准可诊断为确定的自身免疫性边缘性脑炎[39]：(1)亚急性发作(少于3 m的快速进展)的工作记忆缺损，癫痫发作或提示有边缘系统受累的精神症状；(2)双侧大脑T2WI、FLAIR像显示高度局限于内侧颞叶的异常信号；(3)至少有以下一项：①脑脊液细胞数增多(白细胞>5×106/L)；②脑电图显示颞叶痫性放电或慢波活动；(4)排除其他可能的病因：如Morvan综合征、原发性中枢神经系统血管炎、Rasmussen脑炎等疾病。注：如果具有抗CASPR2抗体阳性，并排除其他可能的病因，可直接确诊为自身免疫性脑炎，而不必强调符合上述1～3项标准。

抗CASPR2抗体阳性边缘性脑炎的治疗以大剂量皮质类固醇(口服或静脉注射)、免疫球蛋白和(或)血浆置换作为一线治疗。环磷酰胺和利妥昔单抗是难治性病例的选择[31]。

随着大家对CASPR2抗体的认识越来越深入，其相应的临床表现谱也在不断扩大。CASPR2相关神经系统疾病除了表现为边缘性脑炎、Morvan综合征、Isaacs综合征外，也有部分报道其与小脑性共济失调[40～43]、肌阵挛[41]、直立性肌阵挛[44]、肌阵挛性癫痫持续状态[45]、癫痫发作[46，47]、运动障碍[41]、舞蹈病[48，49]、眼睑震颤[50]、吉兰—巴雷综合征[51，52]、慢性疼痛[53]等相关。因抗CASPR2抗体相关疾病对免疫治疗的良好反应，对那些疑似患者，应积极进行相应抗体的筛查。