探讨额颞叶痴呆患者载脂蛋白E基因与糖脂代谢水平的关系

肖 潇， 白宏英， 李 楠

额颞叶痴呆是一种隐匿性发作性进行性神经退行性疾病，是仅次于阿尔兹海默病的第二大早发型痴呆[1]。额颞叶痴呆主要临床表现可有性格、行为异常和语言功能障碍等。目前额颞叶痴呆主要分为3种临床类型[2]：行为异常型额颞叶痴呆(bvFTD)，运动性非流畅性失语(PNFA)，语义性痴呆(SD)。其中bvFTD是最常见类型，饮食异常是诊断bvFTD的主要标准之一[3]，其可能会导致脂代谢及糖代谢异常。近年来有研究发现，高血压、糖调节受损、糖尿病、高脂血症，都是认知障碍的危险因素，尤其是血脂异常，对认知障碍的影响巨大，血脂中的不同成分对认知障碍的影响不同，可以据此指导临床治疗。国外已有针对不同类型痴呆患者的代谢水平的研究[4～6]，国内关于ApoE 基因与FTD患者糖脂代谢水平关系的研究尚未见相关报道。本研究旨在探讨不同APOE基因型对FTD患者糖脂代谢水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2016年10月～2018年2月在郑州大学第一附属医院、郑州大学第二附属医院及郑州大学附属中心医院就诊并诊断为FTD的患者31例，男性10例，女性21例，平均年龄(64.03±3.613)岁，FTD诊断符合McKhann GM等2001年提出的FTD临床诊断指南及2011年修订的FTD行为障碍诊断指南，确诊患者经郑州大学第二附属医院神经科医师及神经心理医师评估。同一时期，入选正常对照组的19例成员为在本院体检科体检的年龄相仿的健康成人，男7例，女12例，平均年龄(64.55±6.75)岁。两组成员在性别、年龄方面无统计学差异，因此具有可比性。所有成员签署知情同意书。所有研究对象均于本院影像科行3.0T核磁共振检查除外颅内其他病变。本研究经郑州大学医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 采集痴呆患者和正常对照组一般情况，主要包括性别、年龄、发病年龄、既往史、文化程度、职业、吸烟史、饮酒史、家族史等，痴呆患者一般情况由其护理人员进行完善。进行详细的神经心理学检查，包括简易智能量表(MMSE) 、改良Addenbrooke认知评价量表(ACE-R)、临床痴呆评定量表 (CDR)、剑桥行为评定量表 (CBI)，物体记忆测验(FOM) 、Hachinski缺血量表(HIS)评分、汉密尔顿抑郁量表评分、日常生活能力量表(ADL) 等。排除标准：(1)严重的锥体外系的改变；(2)脑卒中病史；(3)癫痫病史；(4)酒精中毒史；(5)严重的颅脑外伤史；(6)房颤病史；(7)既往使用降脂药物(如他汀类药物)；(8)既往使用糖尿病药物等。

1.2.2 DNA提取及ApoE基因型测定 抽取各研究对象清晨空腹血4～5 ml，提取DNA，采用聚合酶链反应(PCR)扩增载脂蛋白E基因片段。

1.2.3 生化指标测定 所有组成员均于清晨空腹安静状态下，经肘静脉采静脉血约4 ml，分离血清，于我院检验科采用日立7170全自动生化仪分析测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、血糖、血清胰岛素水平。其中，TC、TG采用终点法测定，HDL-c及LDL-c采用酶法测定，所有检测均于样本采集当天完成。

1.3 统计学方法 使用 SPSS 18.0软件进行分析，正态分布计量资料独立样本T检验分析，非参数资料用秩和检验分析。3组定量资料的差异采用单因素方差分析法比较，率的比较采用卡方检验和Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

表1～表3可见，本研究FTD组31例，对照组19例，两组成员的性别、年龄、吸烟史、饮酒史均无差异(P<0.05)，说明本研究的样本来源具有良好的代表性。FTD组患者的平均发病年龄为(60.14±3.465)岁，平均患病时间为(3.83±1.502)年，FTD组和对照组的家族史差异具有统计学意义(χ2=5.647，P=0.03)。FTD组患者的ACE-R评分较对照组偏低(P<0.01)，差异具有统计学意义。FTD组患者的CDR评分平均值为(1.67±0.662)分，与对照组相比较高(P<0.01)，差异具有统计学意义。

表2可见，FTD组及对照组ApoE等位基因及基因型分布，两组ApoEε4等位基因频率比较差异显著(χ2=6.210，P=0.043)，其中对照组的ApoEε2等位基因频率高于FTD组(P<0.01)，差异具有统计学意义。

表1 FTD 及对照组的一般情况[n( %)]

与对照组比较*P<0.05；△P<0.01；▽P<0.05；ACE-R：改良Addenbrooke认知评价量表，CDR：临床痴呆评定量表

表2 FTD 及对照组ApoE 等位基因分布[n( %)]

与对照组比较*P<0.05、△P<0.05

血浆各项生化代谢指标的测定结果见表3，3组研究对象的总胆固醇(正常值：3.0～5.5 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇(正常值<3.5 mmol/L)相比无统计学差异。两组FTD患者的甘油三酯水平，ApoEε4(+)组(1.865±0.184)mmol/L，ApoEε4(-)组(1.854±0.124)mmol/L，均高于对照组甘油三酯水平(P<0.01)，差异具有统计学意义。ApoEε4(+)组患者的外周胰岛素水平(12.220±1.20)mU/L，与对照组相比差异较大。ApoEε4(+)组患者高密度脂蛋白胆固醇水平(0.997±0.151)mmol/L，与ApoEε4(-)组相比较低(P<0.05)，差异具有统计学意义；ApoEε4(+)组患者空腹血糖水平(6.126±0.853)mmol/L以及外周血胰岛素水平(12.220±1.20)mU/L，与ApoEε4(-)组相比较高(P<0.05)，且差异具有统计学意义。

表3 不同基因型FTD及对照组糖脂代谢结果

与对照组比较，①、②、 ⑥P<0.05；与ApoEε4-组比较，③、④、 ⑤P<0.05

3 讨 论

FTD患者中APOEε4基因携带者的糖脂代谢与非APOEε4基因携带者及健康对照组对比具有显著差异，提示ApoEε4基因可能加重FTD患者饮食异常的症状。Rubino等[7]研究表明，与正常对照组相比，FTD患者的ApoEε4基因频率较高，这与本研究结果相一致，同时也印证了国内一项相关研究[8]，由可以推断，ApoEε4可能作为FTD的疾病修饰因子，增加某些亚型的发病风险[9]。本研究中，FTD患者ApoEε2基因频率与对照组比较差异较大，有研究[10]表明，ApoEε2可做为痴呆相关保护因子，但国外也有研究[9]表明ApoEε2基因频率与痴呆发病率无明显相关性，该研究支持ApoE基因型可以作为FTD的一个疾病修饰因子的观点。

本研究表明，与ApoEε4(-)的FTD患者相比，ApoEε4(+)的FTD患者的HDL-c较低，空腹血糖、外周血胰岛素水平较高，差异具有统计学意义，提示ApoEε4(+)的FTD患者多数存在胰岛素抵抗现象，且ApoEε4基因与FTD患者饮食行为异常的特征可能存在相关性，这与Byrd等[9]研究相一致。有研究[11]发现，与语义性痴呆相比，行为异常型额颞叶痴呆患者的TG、HDL-c、外周血胰岛素水平均有显著差异，对其护理者进行饮食习惯调查问卷及剑桥行为评定量表后发现，行为异常型额颞叶痴呆患者更喜甜食，存在食物偏好改变、暴饮暴食等[12]。本研究对额颞叶痴呆患者是否携带ApoEε4基因进行分组，发现ApoEε4(+)FTD患者HDL-c较低，空腹血糖、外周血胰岛素水平较高，可能存在ApoEε4(+)FTD患者更喜甜食、增加碳水化合物摄入量和饮食行为改变等。有研究[6、13]表明，眶额叶皮质、岛叶腹侧及纹状体萎缩导致FTD患者味觉及饮食异常，而且HDL降低，外周胰岛素抵抗现象均与饮食结构异常有关，因此本研究提示ApoEε4可能加重FTD患者眶额叶皮质、岛叶腹侧及纹状体萎缩。国外一项研究[14]显示了ApoEε4与FTD患者行为异常症状具有剂量依赖性。ApoE基因上游刺激因子1(USF1)一些单核苷酸多态性(SNPs)在痴呆患者中高表达[15]，可据此进一步研究。但本研究中FTD患者与正常对照组的TC、LDL-c水平相比无显著差异。因一部分FTD患者无固定照料人员，未对其进行饮食习惯调查问卷及剑桥行为评定量表测定，未对患者进行基于体素的形态学分析(VBM)，且本研究病例数较少，该结果尚不能说明ApoE4等位基因对FTD患者糖脂代谢产生的影响，需要扩大研究样本量。