肾去交感神经术研究进展

高 桐 ，杨 鹏 ，李宪伦 ，★

（1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院 心内科，北京 100029）

全世界范围内，超过10亿人群受高血压影响[1]，且每年超过900万人死于高血压的各种并发症[2]。血压升高是卒中、心肌梗死等不良心血管事件的主要危险因素，血压每降低2mmHg可以使心血管事件风险下降10%[3]。目前降血压药物种类繁多，且能使部分患者血压达标。但是药物治疗面临的主要问题是患者长期服药乃是终生服药的依从性差[4，5]，此外大约有10%的高血压人群为难治性高血压（resistant hypertension，RH）[6]，定义为在改善生活方式的基础上，应用了合理联合的最佳可耐受剂量≥3种降压药物（包括利尿剂）后，在一定时间药物调整的基础上血压高于目标水平，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制[7]。初期肾去交感神经术（renal denervation，RDN）治疗RH的阳性结果使研究者、科学家、临床医生和器械厂商产生了前所未有的兴趣。不难理解，这是一种有希望治疗乃至治愈高血压的手段。后来研究发现其尚有希望治疗心衰、阻塞性睡眠暂停综合征等其他高交感神经兴奋疾病。

1 交感神经系统

19世纪50年代，Claude Bernard发现刺激交感神经引起水钠潴留，而切断交感神经则产生利尿作用，率先阐述了交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）在容量平衡中的作用。将SNS作为高血压治疗靶点的历史可以追溯到20世纪30年代，1953年Smithwick报道通过外科交感神经切除术治疗恶性高血压。研究发现该治疗可使血压明显下降，死亡率下降约35%。其发挥治疗作用的同时伴随着高死亡率和顽固直立性低血压等严重不良事件发生率。随着口服降压药物的发展，高血压的外科交感神经切除术治疗方法逐渐被淘汰。

SNS在心血管疾病的发展过程发挥重要作用，尤其是心衰和高血压[8]。大量研究阐述了交感神经的解剖走行和生理作用，肾脏交感神经分布密集。传出神经从大脑发出后在脊髓内走行，经肾动脉外膜终止于肾实质的小球旁器，传入神经从肾脏感受器发出后终止于下丘脑以应对各种损伤。肾脏传出交感神经兴奋有3个主要作用，肾素分泌增加，肾血流量减少和肾小管排钠减少、重吸收增加。从而使循环血量增加、血管收缩和血压升高[9]。传入交感神经兴奋会也产生血压升高和肠系膜血管收缩等系列反应[10]。

1995年Campese等研究发现，在慢性肾损伤小鼠模型中采用脊神经背根切断术可使脑组织中去甲肾上腺素浓度（norepinephrine，NEPI）下降，发挥抗高血压作用。2015年发表的一篇动物研究发现RDN治疗后血压明显下降，且肾组织的NEPI水平和血压下降幅度相关[11]。随着大量临床前期研究阐述了交感神经系统在高血压发病机制中的作用，一系列的临床研究也证实了高交感神经活性的作用。相较于非高血压人群，高血压人群的NEPI更高。目前尚不清楚肾交感神经纤维阻断至何种程度可以产生预期降压作用，完全肾交感神经阻断和NEPI下降＞90%可能是RDN治疗的靶目标。

2 经导管肾去交感神经术

随着导管和射频消融技术的发展，经导管肾去交感神经消融术治疗难治性高血压似乎是可行的。RDN主要作用于在高血压的发病机制中发挥至关重要作用的交感神经系统。尽管尚没有消融设备被批准上市，已经有多种RDN系统用于高血压和慢性心衰、阻塞性睡眠暂停综合征等高交感神经活性相关疾病的研究。Medtronic Symplicity （Dublin，Ireland），Boston Scientific Vessix V2（Marlborough，MA，USA），Covidien OneShot（Dublin，Ireland），St.Jude EnligHTN （St.Paul，MN，USA），Terumo Iberis （Tokyo，Japan），Cordis Renlane（Fremont，CA，USA）等系统 应用射频能量发挥治疗作用，ReCor’s Paradise系统采用高频超声损伤肾交感神经，Ablative Solutions’Peregrine系统采用无水酒精消融肾交感神经。目前大部分研究采用经皮导管和产生射频能量的方法，达到肾去交感神经作用，消融深度可达3～5mm。然而交感神经纤维走行于肾动脉外膜下，距离管腔较远，目前的消融设备很难达到这种深度。这也是为什么新近研究消融血管远端和分支血管以达到充分消融而不选择肾动脉主干。

3 肾去交感神经术治疗难治性高血压

众多消融系统中，Symplicity Flex系统开展的研究最多，随访时间最长。该系统为单电极系统，电极位于导管头端。SYMPLICITY HTN-1是RDN治疗RH的概念验证研究，该研究入选了45例患者接受RDN治疗。主要终点是12个月诊室血压变化。入选患者平均血压177/101mmHg，接受过3种以上的降压药物冶疗（其中1种为利尿剂），平均使用4.7种抗高血压药物。结果显示术后即刻平均诊室血压降低，术后1个月显著降低，并在第3个月、12个月、36个月的随访期间显示了持续降压作用。该研究首次证实了RDN治疗能安全有效地降低血压[12]。但是该研究缺乏随访期间药物变化的数据，而药物的变化会影响试验结果。同样，其他消融系统的第一阶段研究也显示了同样的降压效果，其中EnligHTN-1研究使用了多电极导管（四电极），并使用动态血压监测作为主要研究终点[13]。

随后的SYMPLICITY HTN-2研究是一项多中心、前瞻性、随机对照试验，但是未采用盲法，106例未受试者随机分为RDN组和对照组，主要终点为6个月的诊室血压变化。受试者平均服用5种以上降压药物，90%受试者服用利尿剂，除非特殊需要，受试者在试验期间不允许调整药物。6个月后，RDN组诊室血压下降32/12mmHg，对照组无明显变化。未出现严重的并发症，不良反应的发生也未见组间差异[14]。在长达36个月的随访研究中，未发现RDN治疗的抗高血压的作用有所减弱[15]。

上述2个研究初步证实了RDN降低血压的疗效和安全性，但是这些研究存在很多局限性，样本量有限、缺乏假手术组对照、未系统排除继发性高血压及没有采用24h动态血压作为观察终点等制约了RDN的临床推广应用，质疑之声从未中止。2011年研究者设计了RDN治疗RH的关键性实验研SYMPLICITY HTN-3，这是一项多中心前瞻性随机假手术对照研究。该研究纳入来自美国87个医疗中心的难治性高血压患者共535例，以 2：1随机分为RDN组和假手术组，所有患者继续服用降压药物。该研究的主要终点是诊室血压从基线至治疗6个月后的变化以及主要不良事件发生率，次要终点为动态血压变化。该试验未能达到预期的阳性结果，诊室血压和动态血压监测检测变化均无统计学差异[16]。

SYMPLICITY HTN-3的阴性结果使RDN治疗RH的临床研究蒙上了阴影，很多研究被迫中止。该研究亚组分析认为，服药的依从性差异、种群差异、对肾动脉的去神经化不彻底、和操作细节是该研究阴性结果的主要原因[17]。神经与血管解剖认识不足，缺乏治疗成功的即时标记物和治疗设备的技术缺陷都限制了该治疗方式的发展。其中亚组分析显示白种人相较于非裔美国人，产生了显著的降压效果。非裔美国人对血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂反应差，这也许可以解释SNS并不是该人群高血压的主要发病机制。高血压和介入专家一致认为，不充分的去神经治疗研究阴性结果的主要原因。

鉴于RDN治疗RH的概念框架和理论基础仍旧坚实，使得临床前期试验和重新设计的临床试验继续进行。尸检研究[18]发现神经纤维更集中分布在血管近中段，但分布不均匀，超过1/4神经纤维距管腔＞4mm，超出了目前射频设备的有效距离，动物研究也证实了上述发现，神经纤维在肾动脉远端更集中靠近管腔，更易达到完全消融[19]。Mahfoud采用螺旋形多极导管研究了射频剂量和位置对NEPI的影响，观察到在肾动脉远端和分支血管可以产生显著且持续的NEPI下降，平均距离3.5mm。Peregrine System系统无水酒精消融距离可以达到8mm，剂量和NEPI有线性关系，避免了射频距离的影响。临床研究方面，2015年发表的DENERHTN研究是一项开放性多中心随机对照试验，该研究比较了RDN联合标准的降压阶梯治疗（standardized stepped-care antihypertensive treatment，SSAHT）和单独SSAHT治疗的血压变化，6个月后联合治疗组基线校准日间平均血压低于SSAHT组5.9mmHg，抗高血压药物的数量和依从性组间无差异[20]。同年发布的PRAGUE 15研究是一项开放标签、多中心随机试验，该研究比较了RDN和强化降压治疗方案治疗难治性高血压的有效性。尽管没有假手术对照，该研究设计严格，包括对受试者依从性的监测、采用动态血压监测作为试验主要终点。研究发现两组均能明显降低血压，组间差异没有统计学意义[21]。

充分总结了前期试验的经验，美敦力公司设计了SPYRALHTN-ON Med和 SPYRAL HTN-OFF Med研究，2项均为多中心、随机、假手术对照、单盲的临床试验，纳入了诊室收缩压≥150mmHg且＜180mmHg，舒张压≥90mmHg，动态收缩血压≥140mmHg～＜170mmHg，前者应用稳定降压药物，后者不应用降压药物。2017年8月，期待已久的SPYRAL HTN-OFF MED研究结果公布，该研究所用的是Spyral导管，此设备可以由4个电极从各个象限同时进行消融，每次消融脉冲持续60s，可治疗直径范围为3～8mm的血管，并且可以进行血管分叉处的治疗。研究纳入了80例未接受口服降压药治疗或已经停用降压药足够长时间的患者。其中RDN组38例、假手术组42例。主要终点为证实RDN的安全性和其36个月内的降压效果。3个月中期随访结果显示，24h动态血压监测RDN组的收缩压和舒张压分别降低了5.5mmHg和4.8mmHg，假手术组分别降低了0.5mmHg和0.4mmHg，同时静态血压测量结果显示，RDN组别降低了10mmHg和5.3mmHg，假手术组降低了5.3mmHg和0.3mmHg。该研究虽然对肾动脉分支实施了更完全的RDN操作，但并没有观察到不良事件的发生[22]。该研究为RDN在降低血压方面的有效性提供了确切的生物学证据。较SYMPLICITYHTN-3研究有一些明显的优势，包括采用血液或尿液药物依从性监测，排除了单纯收缩性高血压，操作者经验也更加丰富，对肾动脉分支进行RDN治疗等；但是该研究尚存在很多局限性，该试验属于概念性验证研究，少部分患者在血液或尿液中检测出降压药物的使用等。

4 去交感神经术在其他疾病中的应用

Krum 2009年首次尝试利用导管消融肾交感神经，从而降低全身过度激活的交感神经活性，达到治疗顽固性高血压的目的。随后临床研究发现，这项新的治疗策略独立于降压效果外还能改善心室重构和心功能。交感神经过度激活与心衰密切相关，是各种心血管事件的独立危险因素。其与心室重构之间的恶性循环可能是心衰发生与不断发展的基本机制，这为RDN治疗心衰提供了理论依据。其中，交感神经系统在射血分数下降的心衰 （heart failure with reduced ejection fraction）的发生和发展过程中发挥主要作用。前期动物试验已经发现RDN治疗可以明显改善心功能。一项荟萃分析显示，RDN治疗6个月后观察到显著的左室射血分数提高和左室舒张末期内径下降，同时未发现严重不良事件[23]。该研究为后续研究提供了理论基础，但受限于研究设计，尚需要多中心假手术对照试验进行验证。

难治性高血压常伴发阻塞性呼吸睡眠暂停（obstructive sleep apnea，OSA），而OSA可激活交感神经，从而引发心血管事件。OSA的发病机制尚不明确，上呼吸道梗阻是呼吸暂停低通气的主要原因，咽部解剖因素和神经因素失平衡参与疾病发展，交感神经兴奋发挥主要作用。RDN通过减少交感神经兴奋似乎可以治疗OSA。一项荟萃分析发现，RDN治疗6个月后OSA患者呼吸暂停低通气指数、氧稀释指数和Epworth睡眠评分显著改善[24]。但是该荟萃分析纳入研究少，样本量小，混杂因素多。还需要大样本随机对照试验来验证RDN在OSA患者中的应用。

难治性高血压与肾功能不全互为因果关系，长期交感神经兴奋性增加是肾功能不全病因之一，且明显增加心血管疾病病死率。前期研究发现，RDN可以降低血压和延缓肾功能减退达到12个月。Hering等[25]研究了46例慢性肾脏病患者，基础估算肾小球滤过率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤60mL/min/1.73m2，RDN 术 前 60 个月、12个月及术后3个月、6个月、12个月、24个月检测eGFR，同时监测动态血压。线性混合模型发现术前肾功能进行性下降，术前60个月～12个月 eGFR下降15.47±1.98ml/min/1.73m2，（P＜0.01），12 个 月 至 RDN 术 前 下 降3.41±1.64ml/min/1.73m2（P=0.038）。RDN 术后 eGFR 较基线值升高或稍下降，3个月升高3.73±1.64ml/min/1.73m2（P=0.02），12 个月升高 1.78±1.64ml/min/1.73m2（P=0.28），24 个月下降 0.24±2.24ml/min/1.73m2（P=0.91）。 术后 24 个月日间收缩压较基础值下降 （148±19 和 136±17mmHg，P=0.03），同时eGFR改变和血压无明显相关性，3个月 （r=0.033， P=0.84），24 个月 （r=-0.42，P=0.17）[25]。 研究表明，RDN术可以独立于血压下降延缓慢性肾脏病患者远期肾功能恶化。RDN可以减少肾血管交感神经活性，通过改变肾内和肾小球血流动力学提高eGFR。

[1]World Health Organization.Global Status Report on Noncommunicable Diseases，2010，WHO，2011.

[2]Lim SS，Vos T，Flaxman AD，et al.A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions，1990～2010：a systematic analysis for the global burden of disease study 2010[J].Lancet，2012，380（9859）：2224-2260.

[3]Lewington S，Clarke R，Qizilbash N，et al.Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality：a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies[J].Lancet，2002，360（9349）：1903-1913.

[4]Jung O，Gechter JL，Wunder C，et al.Resistant hypertension?Assessment of adherence by toxicological urine analysis[J].J Hypertens，2013，31（4）：766-774.

[5]Tomaszewski M，White C，Patel P，et al.High rates of nonadherence to antihypertensive treatment revealed by highperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry （HP LC-MS/MS）urine analysis[J].Heart，2014，100（11）：855-861.

[6]Persell SD.Prevalence of resistant hypertension in the United States，2003～2008[J].Hypertension，2011，57（6）：1076-1080.

[7]孙宁玲，霍勇，王继光，等．难治性高血压诊断治疗中国专家共识[J].中华高血压杂志，2013，21： 321-326.

[8]Esler M.The sympathetic nervous system through the ages：from thomas willis to resistant hypertension[J].Exp Physiol，2011，96：611-622.

[9]DiBona GF，Esler M.Translational medicine：the antihypertensive effect of renal denervation[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298（2）：R245-253.

[10]Schmieder RE，Redon J，Grassi G，et al.Updated ESH position paper on interventional therapy of resistant hypertension[J].EuroIntervention，2013，9（Suppl）：R58-R66.

[11]HenegarJR，Zhang Y，Hata C，etal.Catheter-Based radiofrequency renaldenervation：Location efectson renal norepinephrine[J].Am J Hypertens，2015，28（7）：909-914.

[12]Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.catheter-based renal sympathetic denervation forresistanthypertension：a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet，2009，373（9671）：1275-1281.

[13]Tsioufis CP，Papademetriou V，Dimitriadis KS，et al.Catheter-based renal denervation for resistant hypertension：Twenty-four month results of the EnligHTN I firstin-human study using a multi-electrode ablation system[J].Int J Cardiol，2015，201：345-350.

[14]Symplicity HTN-2 Investigators，Esler MD，Krum H，et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatmentresistant hypertension （The Symplicity HTN-2 Trial）：a randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376 （9756）：1903-1909.

[15]Esler MD，Bohm M，Sievert H，et al.Catheter-based renal denervation fortreatmentofpatients with treatmentresistant hypertension:36 month results from the symplicity HTN-2 randomized clinical trial[J].Eur Heart J，2014，35（26）：1752-1759.

[16]Bhatt DL，Kandzari DE，O'Neill WW，et al.A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J].N Engl J Med，2014，370：1393-1401.

[17]Kandzari DE，Bhatt DL，Brar S，et al.Predictors of blood pressure response in the SYMPLICITY HTN-3 trial[J].Eur.Heart J，2015，36（4）：219-227.

[18]Sakakura K，Ladich E，Cheng Q，et al.Anatomic assessment of sympathetic peri-arterial renal nerves in man[J].J Am Coll Cardiol，2014，64（7）：635-643.

[19]Tzafriri AR，Mahfoud F，Keating JH，et al.Innervation patterns may limit response to endovascular renal denervation[J].Am Coll Cardiol，2014，64（11）：1079-1087.

[20]Azizi M，Sapoval M，Gosse P，et al.Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension（DENERHTN）：a multicentre，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet，2015，385（9981）：1957-1965.

[21]Rosa J，Widimsky P，Tousek P，et al.Randomized comparison of renal denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in true-resistant hypertension：six-month results from the prague-15 study[J].Hypertension，2015，65（2）：407-413.

[22]Townsend RR，Mahfoud F，KandzariDE，etal.Catheterbased renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications（SPYRAL HTN-OFF MED）：a randomised，sham-controlled，proof-of-concept trial[J].Lancet，2017，390（10108）：2160-2170.

[23]Fukuta H，Goto T，Wakami K，et al.Effects of catheterbased renal denervation on heart failure with reduced ejection fraction：a systematic review and meta-analysis[J].Heart Fail Rev，2017，22（6）：657-664.

[24]Shantha Ghanshyam Palamaner Subash，Pancholy Samir Bipin.Effect of renal sympathetic denervation on apnea-hypopnea index in patients with obstructive sleep apnea：a systematic review and meta-analysis [J].Sleep Breath，2015，19（1）：29-34.

[25]Hering D，Marusic P，Duval J，et al.Effect of renal denervation on kidney function in patients with chronic kidney disease[J].Int J Cardiol,2017,232：93-97.