1例化疗致发热性中性粒细胞减少症儿童患者的药学监护

刘 旭，闫赋琴，薛 婧，刘 洋，吕娟丽，王 楠（武警总医院药剂科，北京 100039）

中性粒细胞缺乏是指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜ 0.5×109·L-1，或中性粒细胞预计48 h后 ＜ 0.5×109·L-1，严重中性粒细胞缺乏指ANC ＜0.1×109·L-1，约80% ANC缺乏患者会出现发热。发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）是癌症化疗患者常见且严重的并发症，据报道FN具有4% ～ 21%的死亡率[1]。这不仅可引起严重的感染，增加医疗费用，而且常导致此后的化疗间隔延长，降低治疗有效率，影响远期效果。2002年美国感染病学会（Infectious Disease Society of America，IDSA）再次发表了发热伴粒细胞缺乏患者治疗指南[2]，2012年中华医学会血液学分会发表了中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[3]。本文参照上述指南，对1例肿瘤化疗致发热性粒细胞减少症儿童患者进行了药学监护，探讨临床药师在儿童肿瘤患者化疗中的作用，并展开分析讨论。

1 病例概况

患儿，男性，1岁，体质量9.5 kg。主因“发现腹部包块3个月余，确诊神经母细胞瘤3周，拟行化疗”于2014年6月30日入院。患儿以发现腹部包块为首发症状，于2014年6月1日在当地医院行右侧腹腔肿物切除术，术后病理示：（右腹腔）神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）。6月19日腹部B超示：右上腹膜后、肝右后叶可见瘤体。考虑患儿已经出现转移，入院尽快化疗。查体：T 36.7 ℃，P 120次·min-1，R 28次·min-1。神志清楚，无发热、咳嗽，全身浅表淋巴结未触及肿大，右腹可见约10.5 cm横行手术疤痕。入院初步诊断：神经母细胞瘤（Ⅲ期）。

治疗经过：7月1日，肝功能、凝血常规、尿便常规未见明显异常。7月2日进行中心静脉港植入。7月4日行第1轮化疗：长春新碱、环磷酰胺、表阿霉素。具体方案为：第1、8天，长春新碱0.6 mg静推；第1、2、8天，环磷酰胺0.15 g静滴；第1、2天，表阿霉素10 mg静滴。化疗同时水化、碱化、止吐、保心、保肝对症治疗。7月10日，复查血象白细胞3.17×109·L-1，中性粒细胞1.39×109·L-1，密切观察患儿病情，按计划完成化疗。7月16日患儿精神欠佳，发热38.2 ℃，血常规示：白细胞1.14×109·L-1，中性粒细胞0.15×109·L-1，血红蛋白85 g·L-1，血小板46×109·L-1，淋巴细胞率78.9%。给予头孢曲松钠800 mg，ivgtt，qd，利巴韦林0.05 g，ivgtt，bid，重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）注射液50 μg，ih，qd。7月18日，患儿体温38 ℃，白细胞1.92×109·L-1，中性粒细胞0.25×109·L-1，血小板25×109·L-1，患儿仍处于化疗后骨髓抑制期，药师建议继续使用rhG-CSF，输入一个治疗量血小板，并给予重组人白介素-11（rhIL-11），500 μg，ih，qd，药师建议停用利巴韦林注射液及头孢曲松钠，更换为美罗培南0.2 g，ivgtt，q 8 h。7月20日，患儿体温波动于38 ℃ ～ 39 ℃之间，血常规示：白细胞2.86×109·L-1，血小板45×109·L-1，继续使用美罗培南抗感染治疗并行升白细胞及升血小板治疗，血培养结果为阴性。7月22日，患儿体温37 ℃，白细胞7.11×109·L-1，中性粒细胞2.56×109·L-1，中性粒细胞率50%，血小板124×109·L-1，医生允许停药。7月24日，患者无发热，一般情况可，血象正常，予以出院。

2 药物治疗分析及药学监护

2.1 化疗药物治疗分析

NB愈后差异大，80%低年龄（＜ 1岁）与早期患者在合理治疗下可获得长期无病生存。对于局限性肿瘤一般建议先手术切除，再化疗。对NB敏感的药物有环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷（VP-16）、卡铂、顺铂、抗肿瘤抗生素等。根据2015年儿童NB诊疗专家共识[2]，该患儿的化疗药物选择为长春新碱、环磷酰胺、表阿霉素。具体方案为：第1、8天，长春新碱0.6 mg静推；第1、2、8天，环磷酰胺0.15 g静滴；第1、2天，表阿霉素10 mg静滴。联合化疗药物的选择符合配伍原则，给药方案合理。

2.2 抗菌药物的治疗分析及药学监护

2.2.1 初始治疗前风险评估在抗菌药物治疗前，需对患儿进行初始评估，主要内容包括询问病史，体格检查，血、尿、便常规及肝肾功能筛查。还应做血细菌、真菌培养，并至少行两套血培养检查。评估目的如下：1）帮助医生确定患者的治疗方式和方法；2）预测患者的病情转归、并发症的发生率、风险。并在初始治疗之前对患者进行危险分层，简单、快速判断粒细胞缺乏患者感染发生的风险，对药物的正确选择有很大的帮助。2000年针对癌症患者制定了多国协作组织评分标准（MASCC-危险评分系统），该系统应用于预测粒细胞缺乏患者并发感染的低危风险。2012年中国相关指南提出，感染低危患者是指粒细胞缺乏预计在7 d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定的患者。不符合低危标准的患者在临床上均按照高危患者指南标准进行治疗。

该例患儿于7月16日精神欠佳，发热，体温38.2 ℃，血常规示：白细胞1.14×109·L-1，中性粒细胞0.15×109·L-1，血小板46×109·L-1。7月18日，患儿经口腔科会诊确诊为口腔黏膜炎。根据MASCC量表的8个条目，计算患者的分值，MASCC-危险评分小于21分，患儿属于高危患者；根据2012年中国指南此患儿同样符合高危患者诊断标准，说明发生感染并发症的风险高。

2.2.2 抗菌药品选择目前我国通过对FN患者的病原学研究，认为初始感染的病原体主要常见的细菌有革兰阳性菌：凝固酶阴性的葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌；革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。我国耐药性革兰阳性菌和阴性菌在FN患者中引起的感染数量呈上升趋势，包括ESBL阳性大肠埃希菌和克雷伯菌，阳性率均达到50%左右，而革兰阴性菌由于其引起的高病死率成为了防治重点[3]。

绝大多数FN患者感染部位不明显或难以发现，通常也无病原学阳性的培养结果。尽管如此，专家还是推荐FN患者应尽早应用抗菌药物治疗。由于此例患儿为高危患者，必须通过静脉输注药物治疗，有以下几种选择：1）单药治疗：碳青霉烯类或广谱抗假单孢类头孢菌素。2）双药治疗：①氨基糖苷类+抗假单孢菌青霉素；②氨基糖苷类+抗假单孢菌头孢菌素类；③环丙沙星+抗假单孢菌青霉素；④两种β-内酰胺类抗生素。3）单药/双药联合万古霉素。研究[4]发现，在FN患者中，单一药物治疗和多药联合方案无显著性差异，第三或第四代头孢菌素或碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）均可成功作为单药应用[5]，因此在确保疗效的同时，应尽量减少联合用药的品种和数量，降低联合用药导致的不良反应发生率。氨基糖苷类及喹诺酮类由于具有肾毒性、耳毒性及影响骨发育，应避免应用于18岁以下儿童。

该患儿诊断为化疗术后FN便使用第三代头孢菌素头孢曲松钠与利巴韦林进行抗菌、抗病毒治疗。7月18日，患儿仍然持续发热，临床药师认为，一方面有可能与部分革兰阴性菌对头孢曲松钠出现耐药，另一方面与头孢曲松钠的抗菌谱不能覆盖导致发热性中性粒细胞减少时的常见致病菌—铜绿假单胞菌有关。并且IDSA 2002的用药指南推荐，对于重症感染和高危患者，应首选高效的广谱抗生素，碳青霉烯类的美罗培南是其建议的几个首选的经验性治疗药物之一。蔡正菊等[6]通过对医院80例患有肿瘤疾病的患儿合并中重度感染时应用美罗培南的数据分析，结果显示美罗培南治疗的有效率达78.8%。因此，临床药师建议应及时更换为能够覆盖耐药性革兰阴性菌和革兰阳性菌以及厌氧菌和真菌的碳青霉烯类药物美罗培南。感染初始阶段，临床医师根据患儿的淋巴细胞率78.9%，怀疑病毒感染，给于利巴韦林抗病毒治疗，但是治疗后患儿体温没有降低趋势，并且没有明确病毒感染证据，还应考虑细菌感染，因此临床药师建议暂停抗病毒治疗，避免联合用药导致的不良反应发生。临床医师采纳建议，停止抗病毒治疗。

2.2.3 美罗培南治疗后的再评估和停药时机使用抗菌药物后，需根据患者感染部位、病原菌、患者对初始治疗的反应性及粒细胞回升时间进行评估，然后根据再评估结果确定后续治疗方案及治疗时间。对于病原学不明确的患者，仍建议按原方案继续治疗，直至无发热至少24 h，中性粒细胞至少一次≥0.5×109·L-1，并呈现上升趋势。对于体温正常但中性粒细胞仍继续减少（＜ 0.5×109·L-1）的患者应接受更长时间的抗菌药物治疗，直到中性粒细胞恢复。

7月19日使用美罗培南进行抗感染治疗，对于年龄在3个月～12岁的儿童，根据严重程度、致病菌敏感性和病人具体情况，每8小时按剂量10 ～ 20 mg·kg-1给药，体质量超过50 kg的儿童，按成人剂量给药。本例患儿体质量9.5 kg，因此应该给予200 mg，ivgtt，q 8 h。7月21日，患儿体温由38℃ ～ 39℃之间降至37 ℃左右，说明更换药物有效。7月22日，体温为37 ℃，患儿病情稳定，白细胞7.11×109·L-1，中性粒细胞2.56×109·L-1，中性粒细胞率50%，符合停药指征，于7月23日停用美罗培南，停药时机合理。

2.3 重组人粒细胞集落刺激因子的用法用量及药学监护

据IDSA指南，在第一个化疗周期时使用rhGCSF，可降低发热和中性粒细胞较少的发生率，对于合并有发热和中性粒细胞减少史者尤其需要使用rhG-CSF，并且当FN与化疗药物有关时，使用rhGCSF的累积临床获益≥20%。临床上推荐化疗结束后24 ～ 120 h后开始使用rhG-CSF，每日剂量5 μg·kg-1，直至中性粒细胞数值达到2×109·L-1以上。给药方式推荐皮下注射rhG-CSF，因为rhG-CSF发挥作用需要一定时间，皮下或肌肉注射更合适，另一方面是由于有的患者对rhG-CSF过敏，静脉注射有时会引起严重的过敏反应。

该患儿于化疗完成后6 d开始出现发热，白细胞1.14×109·L-1，中性粒细胞0.15×109·L-1，血小板46×109·L-1，因此具有使用rhG-CSF指征，按照每日使用剂量5 μg·kg-1，患儿体质量9.5 kg，给予rhG-CSF 50 μg，ih，qd，用药合理。7月22日，患儿体温37 ℃，白细胞7.11×109·L-1，中性粒细胞2.56×109·L-1，中性粒细胞率50%，7月23日停止使用重组人粒细胞刺激因子。

2.4 重组人白介素-11的治疗及监护

血小板减少是常见的化疗药物剂量限制性毒性反应。当化疗引起严重血小板减少症时，以往用的治疗方法是输注血小板，其引起的输血相关性病毒或细菌感染，以及反复多次输注血小板产生抗体导致的异体免疫等问题日益突出。近年的研究表明，使用rhIL-11可降低这些风险并缩短血小板减少症的病程[7]。我国专家参考2010年美国国家癌症网（NCCN）肿瘤临床实践指南达成共识：对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤10×109·L-1时，需预防输注血小板。对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板介于（20 ～ 75）×109·L-1、白血病化疗患者应在血小板介于（10 ～ 50）×109·L-1时应用rhIL-11。推荐剂量为25 ～ 50 μg·kg-1，皮下注射，qd，至少连用7 ～ 10 d，至化疗抑制作用消失并血小板≥100×109·L-1或至血小板较用药前升高50×109·L-1以上时停药，在下一周期化疗开始前2 d及化疗中不得用药。7月18日，患儿体温38 ℃，白细胞1.92×109·L-1，中性粒细胞0.25×109·L-1，血小板25×109·L-1，给予一个治疗量血小板，给予rhIL-11，500 μg，ih，qd，连用5 d。7月22日，血小板升高至124×109·L-1，因此于7月23日停用rhIL-11，方案基本合理。

3 讨论

儿童血液肿瘤本身就可导致中性粒细胞的减少和免疫力低下，并且随着化疗方法的改进和骨髓移植的普及，血液系统疾病和恶性肿瘤的治疗效果显著提高，但是化疗强度的增加导致骨髓抑制加重也引起了感染的发病率增加。未经治疗的粒细胞缺乏患者出现感染等严重并发症，死亡率可高达50%，即使采取积极的抗生素治疗，死亡率仍可达到14%。因此需要关注当地细菌的耐药情况，患者过去抗生素的使用情况，对于严重感染患者，要早期、迅速、正确地使用抗生素，首选抗菌谱更广的抗生素。这就要求临床医师与临床药师共同规范临床合理使用抗菌药物，降低粒细胞缺乏患者的病死率、减少细菌耐药、增强抗菌疗效、减少不良反应的发生[8]。

化疗除了对肿瘤细胞有很强的杀伤力，也会导致不同程度的骨髓抑制，最先表现出来的就是白细胞及中性粒细胞的降低。因此，应用造血生长因子促使中性粒细胞数目恢复也是非常重要的治疗环节。李波等[9]通过收集医院73例发生粒细胞缺乏的恶性血液病患者的资料，得出结论：rhG-CSF可有效缓解患者化疗后粒细胞缺乏，使白细胞和中性粒细胞数目明显升高，缩短粒细胞缺乏恢复时间，减少FN事件的发生率，帮助患者度过感染高危期，而且安全性好，有效率高。但是，目前我国rhG-CSF在临床应用中仍存在一些问题，如：rhG-CSF的使用不重视初级预防，许多患者没有在化疗后的正确时间内给予rhG-CSF初级预防，而是在粒细胞缺乏被诊断后才使用（作为治疗目的）；另一方面，rhG-CSF的作用被夸大，也有滥用的趋势，低危患者的使用率超过了60%[10]。因此，建议只有患者为高风险患者时才考虑给予rhGCSF，避免不规范使用rh-CSF[11]。

临床药师在工作中，应注重日常对患者的观察及辅助检查结果，在临床中发现问题后及时与医师沟通，在观察中发现问题并分析各种可能原因，为患者制定个性化的药学服务，对患者药学监护的展开能够起到积极的作用。

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