1例多部位泛耐药鲍曼不动杆菌重症感染患者的用药分析及药学监护

马 静，徐家兵（南京市大厂医院药剂科，江苏 南京 210044）

鲍曼不动杆菌是唯一存活于皮肤的条件致病菌，广泛分布于医院环境中，是院内感染的重要致病菌之一，而不宜的抗菌治疗是鲍曼不动杆菌感染致死率增加的独立危险因素[1]。因其强大的获得耐药性，更是成为世界范围内许多重症医学科（ICU）治疗的难点[2-3]。而泛耐药鲍曼不动杆菌（extensively drug resistantAcinetobacter baumannii，XDRAB）的不断出现，给临床治疗带来了新挑战。颅内合并肺部感染的

XDRAB重症感染患者，治疗难度相当大，ICU的医师虽然有着极其丰富的专业治疗经验，临床药师也可以通过自身专业药学知识为患者、医师提供服务。笔者以我院收治的1例颅内和肺部泛耐药鲍曼不动杆菌重症感染患者为例，探讨临床药师如何参与其中，达到个体化治疗的目的。

1 病例概况

患者，女性，65岁，因“车祸致颅脑损伤出血13 d，高热3 d”于2017年6月2日入住我院ICU，既往无其他特殊病史。5月21日发生车祸，情况严重，立即入当地医院ICU治疗，因颅内出血进行性增加，5月22日在全麻下行“左侧额颞顶部血肿清除+去骨瓣减压术、后颅凹血肿清除术+去骨瓣减压术”。病程中患者一直有发热，体温波动在38 ℃左右，5月27日又因气道内痰液多行气管切开。近3日出现高热，最高40 ℃，无寒战。头部引流管处渗出较多，抗感染同时予以行腰大池引流术后，转入我院ICU进一步治疗。

入院查体：T 37.1 ℃，HR 91次·min-1，R 26次·min-1，BP 137/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志浅昏迷，气管切开，保留右颈内静脉导管一根、腰大池引流管一根、尿管一根，左额颞顶部骨窗区压力高，后枕部手术切口有淡黄色液体渗出，左侧瞳孔直径5 mm，右侧瞳孔直径3.5 mm，光反射存在，颈强直，气管居中，胸部肋骨固定带固定中，两侧胸部可及骨擦感，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，可闻及湿啰音，移动性浊音（–），疼痛刺激双上肢呈过伸，双下肢体有屈曲，肌张力可，左巴氏征（+）。

辅助检查：胸腹部CT（5月24日）：两侧多发肋骨骨折伴两肺挫伤、右侧液气胸、左侧胸腔积液，部分腰椎横突骨折（L1、L2、L3左侧横突），左侧第5-12、右侧第1-8肋骨骨折，部分断端成角，右侧肩胛骨骨折。头颅CT（5月26日）左侧额颞顶叶脑挫伤脑内血肿、小脑挫伤处于吸收期，左额颞顶叶肿胀明显，小脑肿胀，大脑中线右偏，环池、鞍上池结构欠清。血常规（5月29日）：WBC 18.66×109·L-1、N% 76.0%；PCT（降钙素原，5月29日） 0.3 ng·L-1。脑脊液常规（5月31日）：脑脊液红细胞15 ～ 30个·μL-1、脑脊液透明度（微浊）、潘氏试验1+、有核细胞计数1589×106·L-1；脑脊液生化（5月31日）：葡萄糖0.27 mmol·L-1、酸性糖蛋白＜ 35.0 mg·dL-1、腺苷脱氨酶7.3 U·L-1、丙氨酸氨基转移酶12 U·L-1、门冬氨酸氨基转移酶65 U·L-1、肌酸激酶51.0 U·L-1、氯化物124.7 mmol·L-1、乳酸脱氢酶1297 U·L-1、蛋白定量178.21 mg·dL-1、乳酸9.73 mmol·L-1。血常规（6月2日）：WBC 21.42×109·L-1、N% 92.5%。PCT ＜ 0.05 ng·mL-1。血气分析（6月2日）：pH 7.462；PCO226.1 mm Hg；氧分压（测定）110.9 mm Hg；氧饱和度（测量）98.7%；碳酸氢根浓度18.8 mmol·L-1；氧合指数336.0 mm Hg。血肌酐（6月2日）67 μmol·L-1。

入院诊断：车祸多发伤；特重型颅脑损伤，左侧额颞顶部硬膜下血肿，后颅凹血肿，左侧额颞顶部血肿清除术+后颅凹血肿清除术+去骨瓣减压术后，脑疝，枕骨骨折；颅内感染；多发肋骨骨折，两肺挫伤，胸腔积液，肺部感染ARDS（轻度）；肩胛骨骨折；腰椎横突骨折。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查，维持脑灌注，控制血压，甘露醇及3%氯化钠脱水降颅压，维持液体负平衡；营养脑神经，预防癫痫、深静脉血栓、褥疮、尿崩及高热等并发症；行脑脊液常规、生化及微生物学标本检查，考虑患者颅内感染、肺部感染明确，但病原菌未明，先给予美罗培南（2.0 g，q 8 h）、万古霉素（1 g，q 12 h）经验性抗感染。6月4日患者脑脊液培养结果示阴性杆菌感染，同时当地医院痰培养回报XDRAB，停用万古霉素，改用头孢哌酮舒巴坦（3 g，q 8 h）联合美罗培南（2 g，q 8 h）抗感染治疗。6月5日两次脑脊液培养和痰培养均检出XDRAB，药敏结果均显示：对阿米卡星、碳青霉烯类、喹诺酮类、抗假单胞菌属青霉素类、三四代头孢均耐药，仅对米诺环素、复方新诺明中介；同时患者在丙戊酸钠持续静脉泵入情况下，癫痫仍间断发作，临床医师请临床药师会诊。临床药师建议给予米诺环素、美罗培南联合头孢哌酮舒巴坦抗感染，增加丙戊酸钠剂量或换其他抗癫痫药物，患者未接受该抗菌方案，遂按临床药师协助医师优化后的抗感染方案给药，同时丙戊酸钠加量。在6月7日病情仍危重的情况下患者主动要求出院。

3 临床药学监护

3.1 判断患者颅内、肺部培养出的XDRAB是否为致病菌

由于鲍曼不动杆菌是条件致病菌，广泛分布于医院环境，尤其易在呼吸道、泌尿生殖道等部位定植，因此呼吸道标本培养出的鲍曼不动杆菌尤其要区别定植菌还是致病菌[2]。颅内感染、肺部感染鲍曼不动杆菌高危因素主要有外伤、入住监护室、气管切开等侵入性操作、术后留置引流管等[4-5]。

该患者为老年女性，行颅脑血肿清除术，术后放置引流管持续引流脑脊液；因颅内感染行腰大池引流术；因气道内痰液多行气管切开；入住ICU数天等，该患者具有鲍曼不动杆菌感染的多个高危因素。同时，痰标本、脑脊液标本均排除污染可能，且两样本连续两次培养均提示XDRAB感染，药敏结果均显示对阿米卡星、碳青霉烯类、喹诺酮类、抗假单胞菌属青霉素类、三四代头孢耐药，仅对米诺环素、复方新诺明中介。临床药师基本可以判定，XDRAB是导致患者颅内及肺部感染的致病菌。

3.2 确立抗感染方案

患者在确诊感染后，在未获得细菌培养结果前提下，临床经验性给予美罗培南联合万古霉素治疗（广泛覆盖G+、G-菌等），按照文献[3,6]确立治疗方案。两药在治疗颅脑感染时，均可透过血脑屏障，在肺部也有良好的分布，且剂量适宜，一般可获得良好的临床疗效，初始治疗方案合理。

6月4日患者脑脊液培养结果示阴性杆菌，同时当地医院痰培养回报XDRAB，考虑阴性菌感染可能性大，立即停用万古霉素，加用头孢哌酮舒巴坦继续抗感染治疗。在没有确定XDRAB为致病菌前，该方案也是合理的。

治疗方案调整后，患者体温仍居高不下，相关感染指标提示重症感染，同时确定XDRAB为致病菌的前提下，临床药师根据相关专家共识、文献并结合患者病情特点，建议调整抗感染治疗方案，具体如下：《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读》[3]（以下简称共识解读）中明确指出XDRAB感染常采用两药联合方案，两药治疗效果不佳可采用三药联合方案，考虑到价格及获得难易等，国内多以头孢哌酮舒巴坦（其中舒巴坦常用剂量为4.0 g·d-1）作为基础的联合方案。对于颅内感染若静脉给予抗菌药物疗效欠佳时，在尽可能去除引流管及分流装置的前提下，还可以考虑使用鞘内注射[5]。

该患者病程中引流管一直有黄色液体渗出，伴有异味，提示不可以拔除引流管使用鞘内注射。且选用的抗菌药物应尽可能在颅内和肺部均有足够的分布或至少一个部位有效。原方案中的头孢哌酮舒巴坦，尤其是舒巴坦在肺部和颅脑均有很好的覆盖；美罗培南在2.0 g，q 8 h的剂量下，也有足够的药物剂量通过血脑屏障，但患者感染仍未控制，一则与XDRAB对两药耐药有关，二则可能是药物剂量不足。该患者的药敏结果显示XDRAB对美罗培南、哌拉西林他唑巴坦耐药（可以推断对头孢哌酮舒巴坦也耐药），抑菌圈均为6 mm（两者耐药评判标准分别为≤14 mm、≤17 mm），且近几年国内细菌耐药监测结果显示[7]，鲍曼不动杆菌对这两种抗菌药的耐药率不断升高，尤其对于碳青霉烯类耐药率＞ 50%，但有文献[8-9]指出临床可通过增加给药次数，加大给药剂量，延长滴注时间等策略来增强其临床治疗有效率。有研究[10]显示头孢哌酮舒巴坦与米诺环素联用，在临床疗效及细菌清除上有一定优势。

因此临床药师提出可行方案如下：①抗菌药物在原有基础上加用米诺环素；②沿用原方案，但加大头孢哌酮舒巴坦静脉给药剂量，再根据PK/PD特性，调整抗菌药物给药方式，以延长PK/PD指数%fT ＞ MIC（血药浓度＞ MIC的时间）。

对于临床药师提出的两个给药方案，临床医生认为方案一为最佳方案，但患者拒绝。故临床药师考虑如何将方案二进行优化以使疗效最大化。

3.3 美罗培南、头孢哌酮舒巴坦给药方案优化的分析

美罗培南、头孢哌酮舒巴坦均为时间依赖性抗菌药物，用于治疗多重耐药菌或（和）重症感染%fT＞ MIC需达到90%以上方可达到良好的杀菌效果[11-12]。提高颅内和肺部的血药浓度，延长%fT ＞ MIC的方法如下：增加给药剂量、延长单次输注时间、增加每日给药次数（不增加药物总剂量）。

首先，本患者为XDRAB感染，其MIC比较高，常规剂量难以有效，必须在安全范围内尽可能给予最大剂量。临床药师建议头孢哌酮舒巴坦每日给予最大剂量12.0 g（相当于舒巴坦4.0·d-1、头孢哌酮8.0 g·d-1）；美罗培南已用到最大剂量，无需调整。

其次，有不少研究[8,11-12]表明两药的疗效虽可随着静脉输注时间的增加而提高，但需考虑随时间延长药品的稳定性，碳青霉烯类较β-内酰胺类抗菌药物稳定性好。但参照文献[13]和说明书建议头孢哌酮舒巴坦必须临用临配，尽快用完；美罗培南可泵入。2.0 g的美罗培南至少需要100 mL溶媒稀释，最终治疗方案优化为头孢哌酮舒巴坦（3.0 g，q 6 h）、美罗培南（2.0 g，q 8 h），每次输注时间延长至1 h。

3.4 临床药师的药学监护切入点

患者为肝肾功能正常的老年女性，既往无基础疾病，抗菌药物使用剂量较大，需要注意肝肾功能，避免药物性肝肾损伤出现。颅内感染合并肺部感染治疗时程长，还需注意避免长期使用导致的抗生素相关性腹泻、维生素K缺乏等。监测大便情况、凝血功能，若出现腹泻、维生素K缺乏，应对症治疗。对本患者，临床药师还建议医护人员加强局部换药，促进痰液排除，积极进行冲洗和引流。

该患者颅脑术后出现癫痫，使用丙戊酸钠持续静脉泵，患者仍间断癫痫发作。主要原因可能是丙戊酸钠和美罗培南存在药物相互作用。美罗培南可以显著降低丙戊酸钠的血药浓度，导致癫痫发作（复发），国内外已均有报道[14-17]。美罗培南、丙戊酸钠说明书均明确指出避免两者使用，若实在不能避免，应在密切监测丙戊酸的血药浓度下使用美罗培南。该患者手术已多日，既往无癫痫病史，病程中癫痫发作与两药合用有很大关联性。临床药师建议增加丙戊酸钠剂量，或换用其他抗癫痫类药物（如左乙拉西坦、卡马西平等）。医师采纳临床药师意见，丙戊酸钠在原有泵入基础上，增加10 mL，q 8 h胃内注入后，患者癫痫未再发作。

4 讨论

本例患者为多部位的XDRAB感染，病情严重、情况复杂。这类感染的患者病情进展快、感染难控制、致死率高等，必须尽早治疗。临床药师应协助临床医师优化治疗方案，减少药品不良反应的发生，同时降低患者费用、提高治疗效果等。综上，临床药师需不断提高专业素质、学术水平，才能更好的参与临床，为临床服务。通过会诊，不断吸取经验，加强临床思维训练，以更好的为患者提供专业的药学服务。

[1] Kim YJ, Kim SI, Hong KW,et al. Risk factors for mortality in patients with carbapenem-resistantAcinetobacter baumanniibacteremia: impact of appropriate antimicrobial therapy[J]. J Korean Med Sci, 2012, 27(5): 471-475.

[2] European Society of Intensive Care Medicine. Task force on management and prevention ofAcinetobacter baumanniiinfections in the ICU[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(12): 2057-2075.

[3] 周华，周建英，俞云松.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读[J].中国循证医学杂志，2016，16（1）：26-29.

[4] 贾立华，李忠东.临床药师参与1例多药耐药鲍曼不动杆菌感染治疗的体会[J].中国药师，2015，18（5）：816-818.

[5] 李冬梅，尹晓飞，李文杰，等.1例颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的药学监护[J].中国药业，2016，25（4）：101-103.

[6] 万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J].中华传染病杂志，2012，30（11）：641-646.

[7] 张辉，张小江，徐英春，等.2005 – 2014年CHINET不动杆菌属细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2016，16（4）：429-436.

[8] 靳蓉，朱曼.从1例重症肺部感染患者探讨美罗培南的优化给药方案[J].中国药物应用与监测，2014，11（6）：355-358.

[9] 谢悦良，彭玥，刘世坤，等.多重耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的药学监护[J].中国医院药学杂志，2015，35（13）：1220-1224.

[10] 王立万，邹琳，李洪霞，等.泛耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关肺炎的临床疗效分析[J].中国医学科学院学报，2014，36（2）：185-188.

[11] 林高通，陈旭，徐珊珊，等.1例支气管扩张合并肺部铜绿假单胞菌感染患者的抗菌药物选择分析[J].中国药物应用与监测，2016，13（3）：188-190.

[12] 李冬梅，尹晓飞，李文杰，等.PK/PD优化抗菌药物给药方案在颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的应用探讨[J].中国药物应用与监测，2016，13（1）：27-29.

[13] 朱宗敏，朱日然.6种β-内酰胺类抗生素与溶媒配伍的稳定性研究[J].药学研究，2014，33（1）：24-26.

[14] 吕聪，刘世坤，郭锦辉，等.临床药师参与1例病毒性脑炎伴继发性癫痫患者的药学监护[J].中国药房，2017，28（2）：254-257.[15] 王金平，钱文璟，张秀贤.美罗培南降低丙戊酸钠稳态血药浓度的临床分析[J].中国药物评价，2017，34（1）：40-43.

[16] Šíma M, Hartinger J, Rulíšek J,et al. Meropenem-induced valproic acid elimination: a case report of clinically relevant drug interaction[J]. Prague Med Rep, 2017, 118(2-3): 105-109.

[17] 邱志宏，白万军，崔伟曦，等.美罗培南对癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响分析及药学监护[J].中国药物应用与监测，2015，12（3）：155-157.