宫颈毛玻璃样细胞癌的研究进展

赵春华，许天敏

(吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041)

宫颈癌是发展中国家最常见的女性生殖系统恶性肿瘤。而宫颈毛玻璃样细胞癌(cervical glassy cell carcinoma)是一种比较少见的具有独特的形态学特征及免疫组化表达的分化较差、侵袭性强、预后差的高度恶性肿瘤，同时表达腺上皮和鳞状上皮标志物，属于腺鳞癌的特殊变异亚型。由于宫颈GCC病理类型罕见及缺乏回顾性研究，目前尚未形成临床实践指南规范的治疗方案。现将宫颈毛玻璃样细胞癌的研究进展作以综述。

1 概述

1.1 总体特征

毛玻璃样细胞癌(GCC)可发生在宫颈、阴道、子宫内膜及输卵管[1-3]，其中宫颈好发。1956年，宫颈GCC最初由Glücksmann 和Cherry[4]首先描述为最低分化混合性腺鳞癌的特异性和独特的变异亚型，病程进展快，侵袭性强，治疗效果差，易转移，预后较差。1976年，Littman等[5]在Glücksmann 和Cherry[4]研究基础上详细描述、重新定义和放大组织学诊断标准：①癌细胞为体积较大界限清楚的多边形细胞，伊红和高碘酸希夫(PAS)染色显示明显的细胞膜；②圆形或卵圆形细胞核，核大呈空泡状，核仁明显；③具有中等量细颗粒状或毛玻璃状透明的细胞质，苏木精和伊红染成淡蓝色。组织学分类仍是难题，2003年WHO乳腺与女性生殖系统肿瘤病理学和遗传学分类标准将宫颈GCC归为腺鳞癌的一个亚型。2014年根据修订的世界卫生组织“女性生殖器肿瘤分类法”，宫颈GCC被列为“其他上皮性肿瘤”的亚型。

1.2 发病情况

宫颈GCC发病率占所有宫颈癌的0.2%-9.3%[6]。国内外发病率报道不一，但与常见类型宫颈癌相比均较低，且发病年龄较轻。Glücksmann 和Cherry[4]对2489例宫颈癌研究发现GCC发病率为1.6%(发病年龄较鳞癌提前约10年)；Seltzer等[7]报道宫颈GCC发病率为1.2%(平均36岁)；Littman等[5]对991例宫颈癌研究发现GCC发病率为1.3%(平均46岁)；Lotocki等[8]对604例宫颈癌研究发现GCC发病率为5.3%(平均37.2岁)；Gray等[9]对403例宫颈浸润性癌研究发现GCC发病率为5.4%。Guitarte等[6]对810例子宫颈癌研究发现GCC发病率为1.6%(平均44.5岁)。Yoon和Kim等[10]回顾性分析675例宫颈癌，宫颈晚期GCC仅为0.7%(平均48.2岁)。Seamon等[11]报道宫颈GCC平均37.3岁。检索中国智网、PubMed数据库查阅2010-2014年国内报道的14例宫颈GCC，加上付静等报道的4例共18 例[12]，发病率约1%，平均36.2岁，支持上述结论。

1.3 预后

宫颈GCC的预后远远差于常见宫颈癌。Glücksmann 和Cherry[4]报道的41例宫颈GCC均死于该病，病程进展快，提示预后极差。Talerman A等[13]回顾性分析18例宫颈GCC，20个月内死亡率高达39.0%。在较早的研究中，宫颈GCC的5年生存率为13-30%[14]，平均不足1年[5，7]。近年来，随着对该疾病的深入认识及多模式治疗的发展，该病的预后有了显著改善，FIGO Ⅰ或Ⅱ期是可治愈的，5年生存率为80%[8]，但FIGO Ⅲ或Ⅳ期预后仍极差，中位生存期为3个月，生存率为0%[6]。目前宫颈GCC总体5年生存率54.8%[1，6，15]，无瘤生存期25 d-33个月[16]。然而，Hopkins和Morley[17]分析2l例宫颈GCC FIGOⅡ-Ⅳ期与常见宫颈癌患者的预后表明二者的生存率并无显著下降。Yoon和Kim等[10]分析5例同时放化疗的宫颈晚期GCC(4例FIGOⅡB期，1例FIGOⅢB期)，3例ⅡB期患者无复发或转移存活超过8年，另1例ⅡB患者在初步诊断10年后死于盆腔复发，ⅢB期患者死于放疗期间的并发症。

2 临床特点

2.1 病因及发病机制

2.1.1病因 宫颈GCC目前尚无明确的病因，但近年来的研究表明其发生、发展需要内源性和外源性因子共同参与，包括：①生物学因素：细菌、病毒、支原体和衣原体等各种微生物的感染；②行为危险因素：性行为过早(<16岁)、多个性伴侣、早年分娩及多孕多产等；③遗传易感性；④经济状况低下、吸烟等。2004年国际癌症研究署(IARC)发布了一致性声明：人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌发生的必要因素。高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要条件,GCC与高危型HPV18感染存在密切关联[15]。文献报道GCC常与口服避孕药及妊娠[4，7]有关，但近期的研究并未确定此学说。

2.1.2发病机制 GCC常被认为是低分化腺鳞癌的特殊变异亚型，但其发病机制仍有争议。该肿瘤可能起源于女性生殖系统苗勒上皮，如宫颈、阴道、子宫内膜及输卵管[1-3]。该肿瘤也可能来自宫颈上皮中早期鳞状分化的多潜能干细胞或可分化鳞状细胞和腺细胞的储备细胞，高危型HPV18具有使靶细胞向不同方向分化的能力，刺激癌细胞向鳞状和腺体双相分化，使胞质呈毛玻璃状透明[18]。Hirai等[19]用基因组杂交技术分析2种携带HPV18的GCC细胞株(GCCOT-1，GCCRK)的基因拷贝数改变，表明FGR(1p36.2-1)和LAMC2(1q25-31)基因拷贝数增加，突变抑制基因ATM(11q22.3)和CYLD(16q12-13)拷贝数丢失，上述改变与GCC的发生发展有密切的关系。朱慧庭等[16]发现5例宫颈GCC、10例腺鳞癌及10例腺癌免疫组化中的黏蛋白、癌胚抗原表达相似的情况，推测GCC可能来源于宫颈部分向腺细胞分化的储备细胞，与Kato等[18]的观点一致。另外，宫颈GCC的发生与高危型HPV持续感染有关[15]。高危型HPV感染具有高度的宿主特异性，对人体宫颈鳞-柱状转化区上皮细胞具有亲和力，诱发宫颈癌与E6、E7基因编码致癌蛋白。E6蛋白特异性结合p53蛋白，快速降解导致细胞周期失控及细胞异常增殖;E7蛋白与Rb有较高的亲和力，结合后使pRb功能丧失，一系列的分子生物反应后终致细胞周期失调、细胞异常增殖，长期发展为宫颈癌。

2.2 临床表现

宫颈GCC临床症状缺乏特异性。早期易被忽视，晚期往往表现为接触性出血、阴道不规则流血或水样分泌物、白带增多。最常见的症状阴道流血3-4个月[5]。好发于年轻和妊娠女性，平均年龄较常见宫颈癌小10岁[8，9]。临床进展快，早期易远处转移及广泛转移[5，6]，预后较差,对治疗不敏感[5]。大多数于初次治疗24个月内复发[14]，多在阴道断端、宫旁和腹主动脉旁淋巴结，复发常见危险因素：淋巴-血管间隙浸润[LVSI]，深部间质浸润和肿瘤直径>3 cm[4，9]。远处转移的常见部位有肺、肝、脾和骨骼[5]。79%患者为FIGOI期或II期[6]。妇科检查常表现为宫颈菜花样赘生物，表面粗糙，高低不平，质脆，触之易出血，常累及宫颈管、阴道或宫旁组织[5，8]。偶可呈宫颈息肉样、微浸润病灶或宫颈糜烂。目前GCC病例均为浸润癌，极少发现伴有浸润癌的上皮内瘤样病变[5，16]，可能与GCC从原位癌到浸润性癌的病程比典型上皮样癌更迅速，一经发现就可见到明显肿块有关。

2.3 病理类型

2.3.1大体标本 病灶表面多呈菜花样肿物，切面呈灰白色，质脆，与周围组织分界不清，常累及宫颈管、阴道或宫旁组织。可合并妊娠，宫腔内可见胎儿及胎盘组织[12，16]。

2.3.2组织病理学 宫颈GCC有独特的组织学表现。Gray等[9]提出组织学诊断标准是大于50%的癌细胞为典型的毛玻璃样。肿瘤呈较低分化，癌细胞呈圆形、卵圆形、胖梭形、多边形及不规则形等，体积较大，是淋巴细胞或中性粒细胞的3-5倍，细胞膜明显，细胞质透明、丰富，呈嗜酸性或双染性弥漫分布均匀的细颗粒状或毛玻璃样，核大深染，核染色质相对细腻，异型性及多形性明显，大而明显的嗜酸性核仁，核分裂象多见，可见大量病理性核分裂象，常可见坏死的核碎片。癌细胞被纤维血管间隔分割排列呈巢团状、条索状、腺样、实性片块状及散在分布，界限清楚。间质内可见纤维组织增生及多量密集成片的淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润。偶在腺样分布的癌细胞内及其围成的腺腔内可见黏液样物质聚集，细胞内大量黏液可将细胞核推挤到边缘呈典型的印戒样，部分区域印戒细胞与毛玻璃细胞混合[16]。可见小灶鳞状和(或)腺体分化及异型瘤巨细胞。

2.3.3细胞学涂片 最近报道宫颈GCC的特征性细胞学特征[7]与组织学上的相似。Papanicolaou氏染色的细胞学涂片显示癌细胞大圆或卵圆，呈巢状、片状生长，细胞膜明显，嗜酸性或双染性毛玻璃状透明胞质，核大、巨大核仁及核分裂像高，锐利的边缘和成型的细胞质和细胞间窗，周围间质以嗜酸性粒细胞和浆细胞炎性细胞浸润多见[10，14]。然而通过细胞学检测GCC极低。Chung等[20]发现9例宫颈GCC中只有1例(11.1%)在细胞学涂片上被正确诊断。朱慧庭等[16]报道其中3例宫颈GCC均不能通过TCT确诊。王翔宇等[21]报道1例宫颈GCC TCT诊断为LSIL。

2.3.4免疫组化 宫颈GCC的辅助诊断方法。癌细胞既可表达鳞癌的标志物CK34BE12(CK1、5、10、14)、P63，又可表达腺癌的标志物CAM5.2(CK8/18)、CEA、MUC2。朱慧庭等[16]对5例宫颈GCC患者行免疫组化分析发现CK34BE12 表达100%(4+)；CAM5.2表达2+～4+；Ki-67为70%-90%；MUC1表达1+～4+；MUC2表达阴性-2+；CEA表达1+～3+；ER及PR均阴性。江小玲等[22]对4例宫颈GCC患者行免疫组化分析发现p16(3/4)、AE1 (3/3) 、AE3(3/3)、laminin-5(3/3)、CK5(2/2)、CK8 (2/2)和 PCNA(2/2)均阳性；ER(3/3)和 PR(3/3)均 阴性。付静等[12]对4例宫颈GCC患者行免疫组化分析发现CK、CK7、CK14及S-100阳性率100%;PAS染色癌细胞胞质及胞膜阳性率100%；p53(+)(2% )；Ki-67(50%-80%)；CK20、HMB45、ER、PR及Her-2均为阴性。

2.3.5电镜 宫颈GCC向鳞癌和腺癌的分化特点可在电镜下辨认，无法在光镜下识别。超微结构主要呈低分化癌的表现，核较大，核仁较明显，细胞间有分化不良的胞间连接结构，胞质内可见丰富的粗面内质网及核糖体、张力微丝、细胞内腺腔及微绒毛。

3 治疗

目前无规范、统一的治疗方案，标准治疗方案包括手术、放疗、化疗。然而GCC对治疗不敏感[5，23]。早期报道IB期患者的总生存率0-60%。近期研究发现采用多模式治疗策略，包括手术和放疗(有或无化疗)，可显着改善预后，生存率与同期别的宫颈鳞癌报道非常相似[2，8，9]。

3.1 手术治疗

早期患者首选的治疗方法，多行广泛性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结取样。腹腔镜下手术治疗早期宫颈癌越来越广泛。早期宫颈GCC的手术可保留年轻和妊娠患者的卵巢[24]。但该肿瘤侵袭性高，易早期远处转移及广泛转移，预后较差，是GCC卵巢保护的禁忌症。

3.2 化疗

中晚期患者的治疗策略。新辅助化疗卡铂-依托泊苷-表柔比星、顺铂-依托泊苷-丝裂霉素C或顺铂-表柔比星-丝裂霉素C方案是宫颈GCC FIGOⅡB期巨块型和ⅢB期的患者效果很好[25]，根据患者个人情况，以3周或每个月为1疗程，化疗1-6个疗程。新辅助化疗联合放疗，待病情缓解后，限期可行手术治疗，患者的生存期明显延长[10]。紫杉醇-铂类的组合是转移性或复发性宫颈癌、术后放化疗的多模式治疗或巨块型肿瘤的原发性新辅助治疗的标准化疗方案。在FIGO IVB期病例中，使用紫杉醇-铂类进行姑息性化疗并不能延长生存期。

3.3 放疗

局部晚期患者的主要治疗方式，改善局部病灶及降低复发风险。宫颈GCC对放疗的敏感性最差，具有较高的放射抵抗力。Tsukahara等[26]在宫颈GCC的组织学研究发现低放射敏感性与缺氧癌细相对增加，厚细胞膜和胶原纤维的强附着有关。Randall等研究强调了宫颈GCC的放射敏感性，3例早期患者都能达到对放疗的完全反应。Jung等[27]研究发现COX-2可能是预测和增强癌症放射敏感性的靶分子，高表达的COX-2与宫颈癌局部晚期疾病、远处转移、生存率差和放射敏感性相关，而COX-2抑制剂可有效地用于放疗。

3.4 靶向治疗

GCC相关的遗传畸变和分子机制仍存在空白，这对于晚期患者是有害的，因为标准的化疗和放疗已被证明无效[23]。2016年Mceachron和Sender等[23]对1名宫颈GCC ⅣB T3bN1M1的16岁患者行全基因组DNA测序和RNA测序揭示了许多体细胞遗传改变，包括拷贝数改变、染色体结构畸变及非同义编码变体，对EGFR(7p11.2)、YAP1(11q22)及PDGFD(11q22)的高水平扩增以及JAK2(9p24.1)的低水平扩增观察发现EGFR高水平扩增的鉴定结果与18%的宫颈GCC患者中EGFR的表达相一致，YAP1是最近验证的可扩增包括宫颈癌多种癌症的癌基因，应用EGFR抑制剂西妥昔单抗和厄洛替尼等靶向治疗宫颈GCC。

4 展望

宫颈GCC是一种特殊病理类型的宫颈癌，具有发病年龄较轻、病程进展快、侵袭性强、早期易转移、对治疗不敏感、预后较差等缺点，由于罕见性和缺乏回顾性研究，目前尚无明确有效的规范治疗方案。国内外关于宫颈GCC的报道较少，希望提高对该疾病的深入研究，相信在不久的将来，随着各种治疗技术的逐渐完善及医学的发展，找到标准、统一、有效的治疗方案，改善患者预后，做到早发现、早诊断、早治疗。

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