外周血裸细胞型骨髓T细胞型间变大细胞淋巴瘤1例报告及诊断思考

刘玉迪，崔久嵬

(吉林大学第一医院 肿瘤中心肿瘤科，吉林 长春130021)

间变大细胞淋巴瘤(ALCL)发病率低，累及骨髓的罕有报道，裸细胞型更是少见，且国内外尚未有外周血呈裸细胞型而骨髓呈T细胞型的病例报道，加之其异质性强、临床表现不典型、形态学无明显特征、表面白细胞分化抗原标记常常缺失或表达髓单核系标记等，常常造成诊断困难或误诊，现报道1例罕见ALCL，并查阅文献结合相关报道对其诊断过程及诊断技术加以讨论，以期对ALCL的诊断有启示意义。

1 病例资料

患者男性，26岁，因发热半个月于2015年12月25日就诊于我院。患者半个月无明显诱因出现发热，体温最高39.9℃，伴双侧小腿肌肉酸痛，偶有头晕、头痛，3天前就诊于当地医院，行血常规检查提示白细胞66.96×109/L，给予对症治疗未见明显好转。病程中无盗汗，体重未见明显变化。患者职业为理发师，既往无特殊病史。入院查体：体温39.0℃，双侧腋窝可触及多个肿大淋巴结，最大者4×3 cm，质软，无压痛，与周围分界清，活动性好，肝肋下未触及，脾肿大，质软，I线测量肋下3 cm。

辅助检查：①常规检验：血常规：白细胞61.59×109/L，中性粒细胞测不出，血红蛋白139 g/L，血小板101×109/L。乳酸脱氢酶：219 U/L(135-226)。β2微球蛋白2.76 mg/L(0.7-1.8)。

②骨穿相关：骨髓涂片：淋巴细胞比例增高，占35%，淋巴细胞胞体小，胞浆量少，染色质致密，部分核扭曲、可见核切迹，核仁模糊。骨髓活检：粒红两系未见异常改变。外周血流式细胞检测：成熟淋巴细胞中89.5%的细胞(占有核细胞49.17%)表型异常，缺失全部T系、B系及NK系相关抗原，仅表达CD99、CD13。

至此患者诊断困难，故再次换部位行骨髓活检，并取左侧淋巴结行病理检查。

③再次骨髓活检：一类异型淋巴细胞片状分布，胞体小至中等大，胞浆少，核圆形或扭曲，染色质粗。CD30(+)，ALK(+)，EMA(+)，CD2(部分+)，CD3(部分+)，CD5(少+)，CD7(+)，CD4(+)，CD8(少+)，CD45(+)，CD25(+)，CD20(-)，PAX5(-)，GranzymeB(+)。

④淋巴结活检：病理：左腋窝淋巴结3枚，大者体积3.5 cm×3 cm×1.5 cm，次者体积2.3 cm×1.5 cm×1.3 cm，小者体积1.8 cm×1.3 cm×1 cm，切面均淡褐色、实性、软质。病理诊断：非霍奇金恶性淋巴瘤，WHO分类：ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤。免疫组化：Bcl-2(-)，Bcl-6(-)，CD10(-)，CD15(+)，CD20(-)，CD21(-)，CD23(-)，CD3(部分+)，CD30(+)，CD43(+)，CD5(部分+)，CD79a(-)，CyclinD1(-)，Ki67(+70%)，MPO(-)，PAX-5(-)，TdT(-)，ALK(+)，CD2(-)，CD4(+)，CD7(+)，CD8(+-)，EMA(+)，TIA-1(+)，EBER(-)。分子病理：TCRβ链和TCRγ链及TCRδ链均未见基因重排克隆。

综上，患者明确诊断为ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(Ⅳ期B，aaIPI评分2分，高-中危组，累及淋巴结、骨髓、外周血、脾、肝)，给予CHOP-E方案(环磷酰胺1.16 g静点，d1；表柔比星 58 mg静点，d1；长春新碱2 mg静点，d1；醋酸泼尼松155 mg口服，d1-5；依托泊苷100 mg静点，d3-5)化疗2个疗程。化疗过程中患者出现肝大、黄疸，病情不断进展，于第二疗程化疗间歇第1天死亡，从就诊至死亡共1个月。

2 讨论

ALCL约占成人非霍奇金淋巴瘤的2%[1]，发病率低且异质性强。该病首次于1985年被发现[2]，高表达CD30、形态学为间变大细胞为其两大特征。其后研究发现许多ALCL与 t(2；5)(p23；q35)相关，后者导致间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白表达上调。根据ALK表达状态，ALCL可分为ALK+ ALCL及ALK- ALCL。ALK+ ALCL是T细胞来源的，经常会丢失1中或多种T细胞相关抗原，当丢失全部T细胞抗原时，称为裸细胞型，报道较少。侵及骨髓和外周血的不足所有ALCL的10%，更是十分罕见。在形态上，ALK+ ALCL有经典型(70%)、淋巴组织细胞型(5-10%)、小细胞型(5-10%)以及肉瘤型(< 1%)等几种[3]，而累及骨髓的ALCL主要为小细胞型。因白血病阶段的ALCL发病率低，临床表现不典型，形态学上与其他淋巴瘤或感染、炎症性疾病相似，CD30常弱表达或表达缺失，却表达髓单核系标记如CD11b、CD13等，故常常诊断困难或误诊，对CHOP方案治疗反应差于累及其他部位者。本例患者入院时白细胞明显增高，考虑疾病累及骨髓，首次骨髓及外周血涂片提示淋巴细胞比例增高，形态为小细胞型，考虑存在淋巴系统恶性疾病，但骨髓活检结果未见异常，外周血流式细胞检测为裸细胞型，未见全部T系、B系及NK系相关抗原，仅表达CD99、CD13，诊断困难。再次行骨髓及腋窝淋巴结活检均有CD30表达，均提示为ALK+ ALCL，对CHOPE方案治疗反应差。

对于外周血流式细胞检测，Ok CY等[4]曾报道了一例累及骨髓的ALK+ ALCL，因外周血流式细胞术检测提示CD2、胞浆CD3、CD7、CD13及CD45阳性而误诊为T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，转诊后完善骨髓活检免疫组化检测提示CD2、CD3(部分)、CD4(部分)、CD5、CD7、CD8、CD30、ALK阳性，骨髓液流式细胞术检测提示CD2、胞浆CD3、CD7、CD8(部分)、CD13、CD30 (小部分)、CD45、CD52、CD94(小部分)、CD117(小部分)阳性，FISH检测提示存在ALK重排，遂更正诊断。而本例患者的外周血流式细胞检测结果为裸细胞型，给诊断带来更大的阻碍，完善活检后方可诊断。结合该患者与本例患者，可见仅凭外周血流式细胞检测对于白血病阶段ALK+ ALCL的诊断是不足甚至可能导致误诊的，结合形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学多方面的检测方法综合判断才有助于正确诊断。

在形态学方面，Zecchini Barrese T等[5]报道了一例误诊为TCL1 阴性T细胞幼淋巴细胞白血病的ALK+ ALCL，因其外周血流式细胞检测提示为T细胞型，分子病理学检测提示存在T细胞受体重排，骨髓活检显示轻度的结节状及间质性小淋巴细胞浸润，细胞核轮廓稍不规则，CD3、CD4、CD2、CD5及CD7阳性，CD20、CD8及TCL1阴性。应用相应化疗后无效，再次行骨穿无提示作用。后复查其外周血涂片见胞质清、不规则马蹄形细胞核、核仁明显的大细胞，故加做骨髓活检免疫组化，发现CD30、CD4、EMA、PERFORIN、ALKc阳性，遂更正诊断，可见病理细胞形态在该患者诊断中起到了关键作用。本例患者与该患者有相似的诊治经过，病理细胞也为小细胞型，容易忽略ALCL的可能，但其外周血病理细胞裸细胞型的特点有提示作用。此两例患者提示我们，对于形态为小细胞型、分子标志为裸细胞型的患者，诊断时要考虑到白血病阶段ALCL的可能，对CD30、ALK等表面标记的检测是必要的。

对于ALCL骨髓活检术标志物的探索，Park SH等[6]发表了一项关于骨髓活检免疫组化结果特征的研究，在纳入的80位患者中有15位累及骨髓，按照ALK状态分为阴性组与阳性组，发现两组的骨髓侵袭形式有很大差异，ALK- 者多为结节状，而ALK+者多为间质性的，但无论侵袭形式如何，与CD3、CD4、CD8，甚至ALK相比，CD30在诊断方面均有绝对的优势，100%的患者CD30阳性，故CD30是目前最可靠的诊断标志物。本例患者骨髓及淋巴结活检CD30也均为阳性。

累及骨髓的ALCL十分罕见，临床表现不特异，常常缺失相关T细胞表面标记，形态多为小细胞型，以上特点给诊断带来挑战，对表面标记裸细胞型、形态学小细胞型的淋巴系统疾病诊断时要考虑到白血病阶段ALCL的可能，单一的检查手段如外周血流式细胞术、骨髓活检等并不能正确指导诊治，需结合多种检测方法对其进行全面评估。

[1]Kinney MC,Higgins RA,Medina EA.Anaplastic large cell lymphoma:twenty-five years of discovery[J].Arch Pathol Lab Med,2011,135(1):19.

[2]Stein H,Mason DY,Gerdes J,et al.The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue:evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells[J].Blood,1985,66(4):848.

[3]Medeiros LJ,Elenitoba-Johnson KS.Anaplastic large cell lymphoma[J].Am J Clin Pathol,2007,127(5):707.

[4]Ok CY,Wang SA,Amin HM.Leukemic phase of ALK(+)anaplastic large-cell lymphoma,small-cell variant:clinicopathologic pitfalls of a rare entity[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2014,14(4):e123.

[5]Zecchini Barrese T,Sagramoso C,Bacci F,et al.Small cell variant of anaplastic large cell lymphoma with leukemic presentation:a diagnostic challenge[J].Rev Bras Hematol Hemoter,2017,39(3):269.

[6]Park SH,Chi HS,Cho YU,et al.Immunohistopathological features of anaplastic large-cell lymphoma according to anaplastic lymphoma kinase expression and bone marrow involvement pattern[J].Histopathology,2013,63(1):13.