衰弱与糖尿病患者不良结局关系的系统评价

向玉萍 高静 吴晨曦 柏丁兮 吕俭霞 赵霞 侯晓琳 刘洁

衰弱(frailty)是指老年人生理储备下降致机体易损性增加及保持自体稳态降低而出现的一种老年综合征[1]，介于健康和失能之间。Fried衰弱表型将老年人分为非衰弱、衰弱前期、衰弱3种状态，且衰弱状态是一个动态变化的过程。系统评价[2]显示社区居民中衰弱患病率为10.7%，且衰弱可导致社区老年人失能、损伤、跌倒、骨折、入院、死亡等多种不良结局[3]，严重影响老年人的躯体功能和生活质量，对健康预期寿命构成重大威胁，是老年综合征的核心。近年来，随着老年医学对衰弱研究的不断深入，研究发现[4]衰弱评估对老年慢性病患者是否需要医疗帮助具有重要提示作用，因此，衰弱与慢性疾病不良结局的关系引起了广泛关注。目前研究主要集中在衰弱与慢性心衰、慢性肾衰竭等疾病不良结局的关系，且相关研究[5-6]已证实衰弱可增加上述疾病不良结局。糖尿病作为全世界最主要的慢性多发疾病之一，是衰弱发生的重要危险因素[7]，且部分研究[8-9]指出衰弱可增加患者失能、入院、死亡等不良结局，但目前尚未达成一致结论。鉴于此，本研究收集国内外衰弱与糖尿病关系的队列研究，旨在探讨衰弱与糖尿病患者不良结局的关系，为今后在糖尿病防治中重视对衰弱的管理提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 纳入衰弱与糖尿病关系的队列研究，语种为中文或英文；明确诊断或自我报告有糖尿病史的糖尿病患者，年龄为中老年人群，性别不限；随访时间≥6个月；衰弱评估采用公认的衰弱评价工具，如衰弱指数(FI)、FRAIL量表、临床衰弱量表(CFS)等；主要结局指标：失能、入院、死亡，次要结局指标：跌倒、损伤、糖尿病并发症。

1.1.2 排除标准 同一研究队列，重复发表的文献；会议摘要文献、综述；未报告结局指标或报道信息少无法提取的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、CINAHL、CENTRAL、WebofScience、Wiley、AMED、wanfang data、CBM、CNKI和VIP数据库，检索时限均从建库至2017年1月。中文检索词包括衰弱/衰弱综合征/老年衰弱/脆弱/虚弱/糖尿病/高血糖；英文检索词包括frail elderly/frail/frailty/frailty syndrome/frail elder/diabetes mellitus/diabetic/diabetes/glycuresis等，中英文检索均采用主题词与自由词结合方式进行检索。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者根据纳入排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或由第三名研究者仲裁解决。文献筛选方法，在排除重复文献后，首先阅读文题及摘要，排除明显不相关文献后，进一步阅读全文进行筛选，以确定最终纳入研究。提取资料主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者姓名、发表时间。②研究队列的基本信息，如研究地区、研究人群年龄特征、衰弱及糖尿病评估方法、随访时间等。③研究设计类型及质量评价的关键要素。④结局指标，衰弱与糖尿病患者失能、入院、死亡等的不良结局的OR、HR及95%CI。

1.4 文献质量评价 由两名研究者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS)[10]对纳入研究进行质量评价，NOS量表由3个维度8个条目组成，满分为9分。评价内容包括研究人群选择4个条目 (4分)、组间可比性1个条目(2分)、结果测量3个条目(3分)，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，统计结果采用比值比(OR)、风险比(HR)及95%可信区间(95%CI)表示。Meta分析采用倒方差法对OR进行合并。异质性检验采用χ2检验进行分析(检验水准为α＝0.1)，并结合Ⅰ2评价异质性大小，若P＞0.10且Ⅰ2＜50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10且Ⅰ2≥50%，表明研究间存在异质性，选用随机效应模型进行Meta分析，并采用亚组分析和敏感性分析探讨异质性来源及验证结果的可靠性。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 文献检索结果初检出相关中英文文献1 262篇，根据纳入排除标准逐层筛选后，初步纳入34篇全文，阅读全文后排除27篇(无衰弱评估标准4篇、重复发表7篇、结局指标数据无法提取8篇、会议摘要8篇)，最终纳入7个队列研究，均为英文文献。

2.2 文献基本特征及方法学质量 共纳入7个[8-9，11-15]队列研究，均为英文文献，共计2 631例糖尿病患者。其中5个研究[8-9，12，14-15]报道糖尿病患者中衰弱患病率为15.1%～73%，4个研究[8-9，11，13]报道了衰弱与糖尿病患者失能风险关系，2个研究[8-9]报道了衰弱与糖尿病患者入院风险关系，6个研究[8，11-15]报道了衰弱与糖尿病患者死亡风险关系。纳入研究经NOS量表评价质量后，得分为7～9分，其中2项研究为满分，提示纳入研究均为高质量文献(表1)。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 数据分析结果

2.3.1 Meta分析结果 衰弱与糖尿病患者不良结局关系：①衰弱与糖尿病患者失能风险关系，2个研究[8-9]报道了衰弱前期、衰弱与糖尿病患者失能的风险关系纳入Meta分析。纳入研究间具有同质性，故选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示：衰弱可增加糖尿病患者失能风险[OR＝4.45，95%CI(1.95～10.17)，P＝0.000 4]，衰弱前期与糖尿病患者失能风险无统计学意义[OR＝1.91，95%CI(0.96～3.77)，P＝0.06](图1)。②衰弱与糖尿病患者入院风险关系，2个研究报道了衰弱前期、衰弱与糖尿病患者入院风险关系。纳入研究间具有同质性，故选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示：衰弱前期、衰弱均可增加糖尿病患者入院风险 [OR＝2.39，95%CI(1.21～4.74)，P＝0.01]，[OR＝5.09，95%CI(2.19～11.87)，P＝0.000 2](图2)。③衰弱与糖尿病患者死亡风险关系，3个研究[11，13，15]报道了衰弱与糖尿病患者死亡风险关系。各研究结果间有统计学异质性(P＝0.009，Ⅰ2＝74%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：衰弱较非衰弱糖尿病患者死亡风险增加65%[HR＝1.65，95%CI(1.36～2.01)，P＜0.000 01]。由于Cacciatore等[15]研究显示女性死亡风险明显低于男性，剔除该研究异质性降低，敏感性分析显示衰弱仍与糖尿病患者死亡风险相关[HR＝1.79，95%CI(1.51～2.12)，P＜0.000 01](图3)。

图1 衰弱前期、衰弱与糖尿病患者失能风险关系的Meta分析

图2 衰弱前期、衰弱与糖尿病患者入院风险关系的Meta分析

图3 衰弱糖尿病患者较非衰弱者与死亡风险关系的Meta分析

2.3.2 描述性分析结果 衰弱与糖尿病患者不良结局关系：2个研究[11，13]报道了衰弱与糖尿病患者失能的风险关系，因与其余研究[8-9]报道方式不一致，进行描述性分析。Castro等[13]研究显示衰弱指数(FI)每增加10分，糖尿病患者失能风险增加64%；Chode等[11]研究显示衰弱可增加糖尿病患者失能风险(P＜0.05)，差异有统计学意义。3个研究[8，12，14]报道了衰弱与糖尿病患者的死亡风险关系，因无法提取HR及95%CI，故不纳入Meta分析，进行描述性分析。Li等[8]研究表明衰弱较非衰弱糖尿病患者死亡率高 (22.7%VS 3.6%)，van Hateren等[12]研究表明在糖尿病患者中衰弱降低了高血压患者的全因死亡率，Cacciatore等[15]研究表明老年衰弱糖尿病患者中位预期寿命为23个月。另有3个研究报道了衰弱与糖尿病患者其他不良结局的关系，Chode等[11]研究显示衰弱可增加糖尿病患者跌倒风险[OR＝1.69，95%CI(1.31～2.18)]；Li等[8]研究显示衰弱可增加糖尿病患者损伤及糖尿病神经病变风险，其结果分别为[OR＝4.46，95%CI(1.24～12.97)]，[OR＝22.15，95%CI(3.80～129.31)]；Hubbard等[14]研究表明衰弱较非衰弱糖尿病患者发生糖尿病并发症风险增加2.62倍。

3 讨论

3.1 关注衰弱与糖尿病不良结局关系的意义糖尿病作为老年最常见的慢性疾病之一，因其疾病负担重，且严重影响患者生活质量和健康预期寿命[16]，已成为全球公共卫生领域关注的重点疾病。全球糖尿病数据显示[17]，2010年全球20～79岁糖尿病患者数量为2.85亿，预计至2030年将增至4.39亿，可见其患病人数多，增长速度快。糖尿病患病人群中约有10%为60岁以上老年人[18]，因老年糖尿病起病隐匿、病程长、血糖控制差，且常合并如低血糖、心脑血管疾病及神经病变等多种急慢性并发症，易导致衰弱的发生，衰弱作为一种随着增龄常见的老年综合征，可引起失能、跌倒、骨折、入院、死亡等不良结局。本研究关注衰弱与糖尿病患者不良结局的关系，加之衰弱是一个动态可逆的过程，因而早期识别糖尿病患者中衰弱高危人群，分析衰弱对患者失能、死亡等不良结局的影响，对不同衰弱程度老年人进一步评估，并采取有效防治措施，以改善其功能状态并提高生活质量，实现健康老龄化。因此，积极关注衰弱与糖尿病关系具有重要现实意义。

3.2 衰弱与糖尿病患者不良结局的关系及启示本研究结果表明衰弱可增加糖尿病患者失能、入院、死亡、跌倒、损伤风险。但其原因尚未十分清楚，国外学者研究[19]发现现有糖尿病风险模型能解释一部分原因，如多病共存和糖尿病并发症能部分解释糖尿病患者失能，心脑血管疾病可解释部分糖尿病死亡风险。但Castro等[13]将衰弱引入现有糖尿病风险模型发现衰弱可为糖尿病患者提供额外且有价值的结局判断指标，因此应重视衰弱与糖尿病患者不良结局的关系。我国是全球糖尿病患者人数最多的国家，且我国糖尿病具有患病率高，知晓率、控制率低，并发症多，死亡率高的特点，给我国医疗卫生事业带来严峻挑战[20]。鉴于此，关注衰弱与糖尿病患者不良结局关系具有重要现实意义。因衰弱是一个动态变化的过程，且对疾病转归有重要影响，早期识别和治疗有助于预防衰弱、改善症状，因此建议临床医护人员应在糖尿病患者管理中开展常规衰弱评估并采取适宜干预措施。相关研究[8-9]显示FRAIL量表耗时短易于评价，具有良好的信效度，可有效预测糖尿病患者的不良结局，因此建议在糖尿病患者中可采用FRAIL量表快速筛查衰弱状况，并根据老年人衰弱不同程度进行风险分级。相关研究表明[21]抗阻力训练能增加糖尿病患者肌肉力量和有效控制血糖，并降低衰弱发生；对于糖尿病患者血糖控制，《老年糖尿病管理全球指南》[22]建议合并衰弱的老年患者HbA1c可适当放宽至8.5%。以此为糖尿病合并衰弱患者提供更好的个体化治疗及护理，维持老年患者的功能状态，从而避免或延缓衰弱的进展，减少对不良结局的易感性，提高患者生活质量。

3.3 本研究的局限性及展望 局限性：①各结局指标中纳入研究数量较少，样本量有限，故结论的强度可能受到一定的影响。②随访时间从6个月至14年不等，结局指标观测截止时点不一。③纳入研究地区多为欧美国家，包括住院患者、门诊患者和社区居民，可能存在选择性偏倚。④纳入研究均为英文文献，可能存在语言偏倚。⑤由于衰弱评估工具不完全一致，可能会造成一定的偏倚。建议今后进一步开展大样本、高质量的前瞻性队列研究，选择更具代表性的病例，控制研究过程中的混杂因素，增加随访时间，控制失访等，并关注衰弱与糖尿病患者跌倒、损伤等不良结局的关系。

综上所述，衰弱可增加糖尿病患者不良结局风险，建议今后在糖尿病管理中应重视衰弱评估，并根据患者衰弱不同状态采取有效干预措施，降低衰弱患病率并提高对老年糖尿病患者的照护水平，维持其功能状态并提高生活质量，从而促进健康老龄化。

[1]奚兴，郭桂芳，孙静.衰弱的内涵及其概念框架[J].实用老年医学，2013，27(8)：687-690.

[2]Collard RM，Boter H，Schoevers RA，etal.Prevalence of frailty in community-dwelling older persons：a systematic review[J].J Am Geriatr Soc，2012，60(8)：1487-1492．

[3]王燕秋，韩斌如.衰弱表型定义对老年人不良结局预警的研究进展[J].护理学报，2015，22(14)：20-23.

[4]Halter JB，Outlander JG，Tinetti ME.哈兹德老年医学[M].李小鹰，王建业，译.北京：人民军医出版社，2014.

[5]黄蔚，孙颖，沈潞华.老年综合征与心力衰竭预后的研究进展[J].中华老年多器官疾病杂志，2014，13(9)：652-655.

[6]Chowdhury R，Peel NM，Krosch M，et al.Frailty and chronic kidney disease：A systematic review[J].Archives of Gerontology and Geriatrics，2016(68)：135-142．

[7]贾文文，戴付敏，Elliot Julie，等.老年糖尿病患者合并衰弱的相关研究进展[J].中华护理杂志，2017，52(6)：697-701.

[8]Li Y，Zou Y，Wang S，et al.A pilot study of the FRAIL scale on predicting outcomes in Chinese elderly people with type 2 diabetes[J].Journal of the American Medical Directors Association，2015，16(8)：714.

[9]Liccini A，Malmstrom TK.Frailty and sarcopenia as predictors of adverse health outcomes in persons with diabetes mellitus[J].Journal of the American Medical Directors Association，2016，17(9)：846-851.

[10]吴泰相，刘关键，赵娜，等.观察性研究系统评价/Meta-分析的方法[J].中国循证医学杂志，2004，4(5)：337-341.

[11]Chode S，Malmstrom TK，Miller DK，et al.Frailty，diabetes，and mortality in middle-aged African Americans[J].Journal of Nutrition Health Aging，2016，20(8)：854-859.

[12]van Hateren KJ，HendriksSH，GroenierKH，etal.Frailty and the relationship between blood pressure and mortality in elderly patients with type 2 diabetes(ZODIAC-34)[J].Journal of Hypertension，2015，33(6)：1162-1166.

[13]Castro-Rodríguez M，Carnicero JA，Garcia-Garcia FJ，et al.Frailty as a major factor in the increased risk of death and disability in older people with diabetes[J].Journal of the American Medical Directors Association，2016，17(10)：949-955.

[14]HubbardRE，Andrew MK，FallahN，etal.Comparisonof the prognostic importance of diagnosed diabetes，co-morbidity and frailty in older people[J].Diabetic Medicine，2010，27(5)：603-606.

[15]Cacciatore F，Testa G，Galizia G，et al.Clinical frailty and long-term mortality in elderly subjects with diabetes[J].Acta Diabetologica，2013，50(2)：251-260.

[16]侯清涛，李芸，李舍予，等.全球糖尿病疾病负担现状[J].中国糖尿病杂志，2016，24(1)：92-96.

[17]Shaw JE，SicreeRA，ZimmetPZ.Globalestimatesofthe prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2010，87(1)：4-14.

[18]廖涌.中国糖尿病的流行病学现状及展望[J].重庆医科大学学报，2015，40(7)：1042-1044.

[19]MaggiS，NoaleM，GallinaP，etal.Physicaldisability among older Italians with diabetes.The ILSA Study[J].Diabetologia，2004，47(11)：1957-1962.

[20]康继宏，Guan Tiao，宁光，等.中国糖尿病防治研究的现状和挑战[J].转化医学研究：电子版，2012，2(3)：1-24.

[21]Pariser G，Hager K，Gillette P，et al.Active steps for diabetes：a community-campus partnership addressing frailty and diabetes[J].Diabetes Educator，2014，40(1)：60-67.

[22]Dunning T，Sinclair A，Colagiuri S.New IDF guideline for managing type 2 diabetes in older people[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103(3)：538-540.